Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Gazi Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2020
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: Sıla GÜLBAĞ PINAR
Danışman: Fatma Nevin Çelebi
Özet:
Bu tezin amacı organ nakli sonrasında immunsupresan olarak kullanılan düşük
çözünürlüğe sahip siklosporin A (CsA)’nın oral yoldan uygulanmak üzere
nanosüspansiyon formülasyonunun geliştirilmesi ve in vitro/ in vivo değerlendirilmesidir.
Formülasyondaki stabilizanlar yüksek basınçlı homojenizasyon (HPH) yöntemi ile
belirlenmiş ve nanosüspansiyonlar HPH ve ıslak öğütme (WM) yöntemiyle hazırlanmıştır.
Formülasyon ve işlem parametreleri deneysel tasarımlama (DoE) yaklaşımıyla
incelenmiştir. HPH yöntemiyle hazırlanan CsA:HPMC:SDS (HPH-SDS) ve
CsA:HPMC:Soluplus® (HPH-Soluplus®) ve WM yöntemiyle hazırlanan CsA:HPMC:SDS
(WM) nanosüspansiyonu liyofilize edilmiştir ve karakterizasyon çalışmaları (partikül
büyüklüğü, partikül büyüklüğü dağılımı, zeta potansiyel, çözünürlük ve çözünme)
çalışmaları yapılmıştır. Ayrıca kısa ve uzun süreli stabilite, DSC, XRD, FTIR ve SEM
analizleri yapılmıştır. CsA nanosüspansiyonlarında partikül büyüklükleri 500-600 nm,
partikül büyüklüğü dağılımları 0,2-0,5 ve zeta potansiyelleri -11- -40 mV bulunmuştur.
CsA’nın sudaki çözünürlüğü kaba toza göre HPH-SDS nanokristallerinde 1,9 kat, HPHSoluplus
® nanokristallerinde 2,1 kat ve WM nanokristallerinde 4,5 kat artmıştır. Dört farklı
ortamda (%0,5 SLS içeren 0,1 N HCl, 0,1 N HCl, FaSSIF ve FeSSIF) yapılan çözünme
çalışmalarında WM formülasyonunun kaba toza göre daha yüksek ve ticari ürüne benzer
(FeSSIF ortamında yüksek) çözünme profili gösterdiği bulunmuştur. Karakterizasyon
çalışmaları, çözünürlük ve çözünme çalışmaları sonunda WM nanosüspansiyonları ile
Caco-2 hücre kültürü, in vivo farmakokinetik ve biyoyararlanım çalışmaları, immünoloji,
biyokimya ve histopatoloji çalışmaları yürütülmüştür. Caco-2 hücrelerinde permeabilitede;
WM nanosüspansiyonları kaba toza göre 5 kat, ticari ürüne göre 1,5 kat artış göstermiştir.
İmmünolojik çalışmalarda nanosüspansiyonda CD4+/CD8+ oranı 2’ye yakın ve kabul
edilebilir değerde bulunmuştur. Biyokimyasal, immünolojik ve histopatolojik çalışmalar
sonunda geliştirilen nanosüspansiyonlarda nefrotoksisite oluşmamıştır. CsA
nanosüspansiyonları başarıyla geliştirilmiş, CsA’nın çözünürlüğü ve çözünmesi artırılmış,
nefrotoksisite görülmemiştir.
Anahtar Kelimeler : Siklosporin A, nanosüspansiyon, mikrofluidizasyon teknolojisi,
ıslak öğütme tekniği, çözünürlük, in vitro çözünme, Caco-2 hücre
permeabilitesi, immunoloji, histopatoloji, nefrotoksisite