Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Gazi Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2021
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: Mehtap Saydam
Danışman: Sevgi Takka
Özet:
“Yetim İlaçlar” nadir hastalıklara yönelik, pazar hacmi küçük ve Ar-Ge harcamaları yüksek
ilaçlardır. Çalışmada eklemeli üretim yöntemi ile düşük ölçekli üretilmesi gereken ve
Lennox-Gastout sendromunda kullanılan yetim ilaç grubundan rufinamit etkin maddesi için
oral tablet formülasyonu geliştirilmiştir. Rufinamit suda çözünürlüğü düşük olan BCS Class
II grubundan bir etkin maddedir. Düşük çözünürlüğünden dolayı 200 mg ile 1200 mg dozları
arasında non-lineer farmakokinetik gösterir ve bu nedenle terapötik dozu çok yüksektir
(3200 mg). Çalışmanın amacı rufinamitin çözünme davranışını hızlandırarak daha düşük
dozlarda aynı etkinin sağlanacağı bir formülasyon geliştirmektir. Geliştirme çalışmaları
tasarımla kalite (Quality by Design) prensipleri doğrultusunda risk analizi bazlı sistematik
bir yaklaşımla gerçekleştirilmiştir. İn-vitro çözünme analizinde kullanılan analitik yöntem
istatistiksel deney tasarımı ile incelenmiş olup tasarım alanı oluşturulmuştur. Üretim
yönteminin çözünme üzerindeki etkisi incelendiğinde, formülasyon bileşenlerinin eriyik
birikimleme (FDM) tekniğinde uygulanan filament ekstrüzyonu esnasında erime sonucu
meydana gelen katı dispersiyonun çözünmeyi artırdığı, ilaveten üç boyutlu baskı (3DP)
tasarım ile çözünmenin daha da yükseldiği tespit edilmiştir. Optimum formülasyon ve
referans ürünün terapötik doz olan 1600 mg dozda çözünmeleri karşılaştırılmış olup
geliştirilen optimum formülasyonun çok daha yüksek çözündüğü tespit edilmiştir.
Gerçekleştirilen MTT sitotoksisite çalışmalarına göre hem Hep G2 hem de Caco-2 hücre
hatlarında en yüksek hücre canlılığının optimum 3DP tablet ile elde edilebildiği
gözlenmiştir. Caco-2 hücre hattında gerçekleştirilen permeabilite deneyleri sonuçları
incelendiğinde en yüksek permeabilitenin optimum 3DP formülasyonu ile elde edildiği
gözlenmiştir. Son olarak farmakokinetik veriler değerlendirildiğinde AUC ve Cmax
değerlerinin optimum 3DP tablet formülasyonunda referans ürün Inovelon® film tablete göre
40 mg/kg dozunda daha yüksek olduğu görülmüştür. Tez çalışmasında geliştirilen
formülasyon ile etkin maddenin artan çözünürlüğü sayesinde ticari preparata kıyasla daha
düşük dozla etkili bir tedavi sağlayan 3DP tablet formülasyonu geliştirilmiş ve bu etkinlik
in-vitro ve in-vivo olarak kanıtlanmıştır.
Anahtar Kelimeler: Eklemeli üretim, 3DP, Yetim ilaç, Katı ilaç formülasyonu, Çözünme, İntrinsik çözünme, Tasarımla kalite, Risk analizi, İstatistiksel deney tasarımı, Katı dispersiyon, Hücre kültürü, MTT, Farmakokinetik