Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Gazi Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2019
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: DERYA BEKTAŞ
Danışman: Zeynep Şafak Teksin
Özet:
Tez kapsamındaki çalışmalar, hepatit B tedavisinde kullanılan tenofovirin düşük
biyoyararlanım probleminin yeni ilaç taşıyıcı sistemlerle iyileştirilmesini hedeflemektedir. Bu
amaçla, tenofovir içeren lipit kaynaklı kendiliğinden emülsifiye nano sistemler (SNEDDS) ve
S/Y/S çoklu emülsifiye ilaç taşıyıcı sistemler (SDEDDS) geliştirilmiş ve in vitro in vivo
değerlendirmeler yapılmıştır. Uygun yağ, yüzey etkin madde ve yardımcı yüzey etkin
maddeler seçilerek formülasyon ve işlem parametrelerinin etkisini araştırmak amacıyla
formülasyon geliştirme sürecinde deneysel tasarım (DoE) yaklaşımından faydalanılmıştır.
SNEDDS’in oluşturulmasında, kalite tasarımı (QbD) yaklaşımıyla kritik kalite parametreleri,
kritik risk yönetim planı ve istatiksel deney tasarımı modeli kullanılarak tenofovir için en
uygun formülasyonlar geliştirilmiştir.Hazırlanan formülasyonların in vitro karakterizasyonları
(damlacık büyüklüğü, polidispersite indeksi, zeta potansiyel, türbidite ve viskozite)
yapılmıştır. Elde edilen optimum formülasyonlarda da in vitro karakterizasyonların yanında,
morfolojik değerlendirmeler, in vitro çözünme hızı, stabilite, ex-vivo permeabilite, in vivo
farmakokinetik ve biyoyararlanım çalışmaları, açlık tokluk durumlarındaki varyasyon
değerlendirmeleri yapılmıştır. Ayrıca, lipit taşıyıcı sistemlerde, in vitro çözünme hızı/salım
çalışmaları in vivoyu yeterince taklit edemediğinden SNEDDS formülasyonlarının çözünme
ve sindirimini incelemek amacıyla açlık ve tokluk koşullarında in vitro lipoliz testleri
geliştirilmiştir. Çalışmalar sonucunda optimum damlacık boyutlu, termodinamik açıdan
dayanıklı, ticari ürüne (Viread tablet) benzer hızlı çözünme (15 dk’da %85’den fazla)
gösteren SNEDDS ve SDEDDS elde edilmiştir. Açlık ve tokluk ortamlarında yapılan lipoliz
çalışmalarında in vitro çözünme hızına benzer sonuçlar elde edilmiştir. Ex-vivo permeabilite
çalışmalarında SDEDDS’in permeabilitesinin SNEDDS sistemlere göre yaklaşık 2 kat daha
yüksek olduğu görülmüştür. SNEDDS formülasyonlarının farmakokinetik profili ilk zaman
noktalarındaki konsantrasyonların saptanamaması nedeniyle tanımlanamamıştır. Çoklu
emülsiyon formülasyonun açlık ve tokluk AUC0-t değerlerinin ticari ürüne göre yaklaşık 2 kat,
Cmaks değerlerinin ise yaklaşık 1,2 kat artış gösterdiği saptanmıştır. Çoklu emülsiyonun açlık
ve tokluk biyoyararlanımları arasında da anlamlı fark (p>0,05) bulunmadığı görülmüştür.
Sonuçlar, lipit kaynaklı ilaç taşıyıcı sistem olarak geliştirilen çoklu emülsiyon
formülasyonunun tenofovirin oral biyoyararlanımını artırdığını ve açlık tokluk
varyasyonunun bulunmadığını göstermektedir.
Anahtar Kelimeler : Tenofovir, nanoemülsiyon, çoklu emülsiyon, kalite tasarımı, lipoliz,
biyoyararlanım