3,6-DİSÜBSTİTÜE BENZOKSAZOL-2(3H)-ON/BENZOTİYAZOL-2(3H)-ON TÜREVLERİNİN SENTEZİ VE ALZHEİMER HASTALIĞI ÜZERİNDEKİ ETKİLERİNİN İN VİTRO OLARAK İNCELENMESİ


Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Gazi Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, FARMASÖTİK KİMYA ANABİLİM DALI, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2020

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: MERVE ERDOĞAN

Danışman: Deniz Songül Doğruer

Özet:

Tez kapsamında, benzoksazolon ve benzotiyazolon halka sistemlerine sahip 40 bileşik ayrıca benzoksazol ve benzotiyazol yapısında 2 türev olmak üzere 42 yeni bileşik sentez edildi. Sentez edilen bileşiklerin yapıları 1H-NMR, 13C-NMR, HRMS ve elementel analiz yöntemleri ile aydınlatıldı. Bileşiklerin asetilkolinesteraz (AKE) ve bütirikolinesteraz (BKE) inhibitör aktiviteleri 100 μM konsantrasyonda in vitro Ellman yöntemiyle değerlendirilerek %50’nin üzerinde inhibisyon gösteren bileşiklerin IC50 değerleri hesaplandı. En yüksek AKE inhibitör aktivite gösteren bileşik 39 (IC50=0,34 μM) ve en yüksek BKE inhibitör aktivite gösteren bileşik 34 (IC50=2,98 μM) kinetik çalışmalar için seçilerek inhibisyon tipleri belirlendi. İleri aktivite çalışmaları kapsamında ise IC50 değerlerine göre seçilen 8 bileşiğin enflamatuvar belirteçlerin (IL-1β, IL-6, TNF-α ve NO) düzeyleri üzerine etkileri, sitotoksisiteleri ve apoptotik etkileri değerlendirildi. Elde edilen sonuçlar, bileşiklerin enflamatuvar belirteçlerin düzeylerini azalttıklarını, sitotoksik olmadıklarını ve apoptoza yol açmadıklarını göstermiştir. Ayrıca 8 bileşiğin fizikokimyasal özellikleri teorik olarak hesaplandı, hepsinin Lipinski kurallarına uygun ve kan beyin bariyerini geçebilecek özellikte olduğu belirlendi. Son olarak bağlanma modlarının belirlenmesi ve yapı-etki ilişkilerinin daha iyi yorumlanması amacıyla 8 bileşiğin MOE programı kullanılarak AKE (1EVE) ve BKE (1P0I) kristal yapıları ile moleküler docking çalışması gerçekleştirilmiştir.

Anahtar Kelimeler : Alzheimer hastalığı, benzoksazolon/benzotiyazolon, enzim inhibisyonu