Aril 1,3,4-oksadiazol/tiyadiazol asetamit yapısında sirtuin inhibitörü olabilecek bileşiklerin tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivite çalışmaları

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Gazi Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2025

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: Ahmet Buğra AKSEL

Danışman: Gökçen Eren

Özet:

NAD⁺ bağımlı sınıf III histon deasetilaz ailesine mensup olan sirtuin (SIRT) enzimleri, ilk olarak Saccharomyces cerev-s-ae türü maya hücrelerinde tanımlanmış olup, memelilerde SIRT1-SIRT7 olmak üzere yedi farklı homoloğu belirlenmiştir. Tüm sirtuinler ortak bir NAD⁺ bağlanma bölgesine sahip olsalar da, N- ve C-terminal bölgelerdeki yapı ve dizilim farklılıkları, izoformlara özgü substrat seçiciliği ve enzimatik işlevlerde çeşitliliğe yol açmaktadır. Sirtuin ailesinin sitoplazmada lokalize tek üyesi olan SIRT2, başta hücre döngüsünün düzenlenmesi, mikrotübül dinamiği, oksidatif stres yanıtı ve glukoz metabolizması olmak üzere çeşitli temel hücresel süreçlerde görev almaktadır. Bu işlevleri nedeniyle SIRT2, kanser, metabolik bozukluklar, kardiyovasküler ve nörodejeneratif hastalıklarla ilişkilendirilmiş; dolayısıyla inhibisyonu bu hastalıkların tedavisinde potansiyel bir terapötik yaklaşım olarak değerlendirilmiştir. Bu bağlamda yürütülen doktora tez çalışmamızda, farmakofor temelli sanal tarama ile elde edilen öncü bileşik üzerinde gerçekleştirilen optimizasyon çalışmaları sonucunda, aril 1,3,4-oksadiazol/tiyadiazol asetamit yapı iskeletine sahip 27 yeni türev tasarlanmış; bu bileşiklerin sentez ve yapı aydınlatma çalışmaları tamamlanmıştır. Bu bileşiklerden, 1,3,4-oksadiazol türevi BA5 kodlu bileşiğin, SIRT2 enzim aktivitesini 10,62 µM IC50 değeri ile inhibe ederken, SIRT1 ve SIRT3 izoformlarına karşı herhangi bir etkisinin bulunmadığı belirlenmiştir. Buna ek olarak, BA5 kodlu bileşiğin insan MCF-7 meme kanseri (IC50=85,61 µM) ve LNCaP metastatik prostat kanseri (IC50=15,82 µM) hücre hatları üzerindeki antiproliferatif etkileri değerlendirilmiş ve bu etkiler ile bileşiğin SIRT2 inhibitör profili arasındaki ilişki analiz edilmiştir.

Anahtar Kelimeler : Sirtuin, ilaç tasarımı, enzim inhibisyonu