Akademik Veri Yönetim Sistemi
Olğaç S., Şüküroğlu M. K., Özkan Y.(Yürütücü)
TÜBİTAK Projesi, 2017 - 2020
İlaç geliştirme çalışmalarında, kullanımı onaylanmış mevcut ilaçların yeni etki profillerinin bulunması, sekonder etkilerine bağlı olarak yeni endikasyonlarda kullanılabilmeleri stratejisinden hareketle, proje kapsamında FDA onaylı bileşik kütüphanesi kullanılarak yapı temelli sanal tarama metodu ile glikoprotein VI (GPVI) reseptör inhibitörü olabilecek bileşiklerin bulunması, biyolojik tarama yöntemiyle inhibitör etkinin GPVI selektivitesinin aydınlatılması, aktif bulunan bileşikler ve oluşturulan yapı temelli sanal tarama protokolünden hareketle ileriki çalışmalar için ligand temelli sanal tarama protokollerinin geliştirilmesine katkı sağlanması amaçlanmaktadır.
Kardiyovasküler hastalıklar dünya genelinde hala en önemli ölüm nedenleri arasında yer almaktadır. Trombotik tıkanmaya ve iskemik hasara bağlı olarak gelişen miyokard infarktüsü ve felcin önlenmesinde ve bu hastalıklara bağlı ölüm riskinin azaltılmasında antiplatelet ilaçlar önemli yer tutmaktadır. Günümüzde kullanılan antiplatelet ilaçların yararlarını kısıtlayan ve antiplatelet etkili yeni moleküller bulmaya yönelik çalışmaları hızlandıran en önemli istenmeyen yan etkiler; kanama ve kanama riski oluşturmalarıdır. Ayrıca, aspirin ve klopidogrel gibi tedavide yaygın kullanılan antiplatelet ilaçlara karşı ilaç direncinin gelişmesi, GPIIb/IIIa antagonistlerinin oral uygulanabilirliklerinin olmaması ve doz takibinin gerekliliği gibi faktörler, güncel tedavide kullanılan bu ilaçların dezavantajlarını oluşturmaktadır. Bu nedenle mevcut ilaçların dezavantajlarını taşımayan yeni antiplatelet ilaçlara hala ihtiyaç duyulmaktadır. Kollajene özgü platelet GPVI reseptörü, sadece plateletlerde ve platelet öncülü megakaryosit hücrelerde eksprese edilmesi nedeniyle kanama riski oluşturmayan antiplatelet tedavi için yeni spesifik hedeflerden biridir. GPVI ve kollajen arasındaki etkileşimin platelet adezyon ve aktivasyonunun erken safhasında meydana gelmesine ve GPVI hedefli bileşikler ile trombozun erken safhada önlenmesine de imkan sağlayabilecektir. Günümüzde klinik kullanımı için onaylanmış GPVI reseptörüne spesifik bir inhibitör ilaç molekülü bulunmamaktadır. Literatür verileri incelendiğinde, GPVI spesifik olmamakla birlikte bu reseptör üzerinde inhibitör etki gösteren bileşiklere ait çalışmalar bulunmaktadır. Ancak bu çalışmaların kısıtlı ve az sayıda olması nedeniyle intermoleküler ligand-protein etki mekanizmaları tam olarak aydınlatılamamıştır.
Projede kapsamında, in silico docking tekniği kullanılarak yapı temelli sanal tarama çalışmaları, GPVI’nın yüksek çözünürlüklü (2,4 Å) kristal yapısı (PDB Kodu: 2GI7), Glide (Glide, Version 6.9) programı kullanılarak yapılacaktır. Docking çalışması sonucunda aktif olabileceği belirlenen bileşiklerin antiplatelet aktiviteleri ve etki yolakları, in vitro koşullarda agonistlerle indüklenen platelet agregasyonunu inhibe edici etkilerine bakılarak belirlenecektir. Aktif bulunan bileşiklerin GPVI reseptörüne spesifikliği ise, bu yolakta GPVI’ya spesifik agonist (XL-CRP, convulxin) ile oluşturulan agregasyonun inhibisyonuna bakılarak değerlendirilecektir.
Çalışmalar sonucunda, yetkili otoritelerce onaylanmış mevcut ilaçların yeni etki profillerinin belirlenmesi, sekonder etkilerine bağlı olarak yeni endikasyonlarda kullanılabilmelerine görüş oluşturacak, kronik veya akut kardiyovasküler patolojilerin tedavisi için etkili olabilecek moleküllerin keşfedilmesine yönelik sonuçlar elde edilecektir. GPVI inhibitör etki gösteren bileşiklerin bulunması, bu etkiden sorumlu yapısal gerekliliklerin moleküler modelleme teknikleriyle belirlenmesi ve sanal tarama protokollerinin geliştirilmesi gelecek çalışmalarda farklı kimyasal yapılarda selektif GPVI inhibitörü öncü molekül yapıların saptanabilmesine ve kanama riski oluşturmayan yeni nesil inhibitör bileşiklerin tasarımı için görüş oluşturulmasına katkı sağlayacaktır.