Heterozigot PRKN Varyantı Saptanan Parkinson Hastalarında Yapısal Varyantların Optik Genom Haritalama Yöntemi ile Araştırılması

TÜSEB A Grubu Acil AR-GE Projesi, 2025 - 2026

Parkinson Hastalığı (PH) kronik, ilerleyici seyreden ikinci en sık nörodejeneratif hastalıktır. Hastalığın etiyolojisi, genetik ve çevresel

faktörlerin etkileşimine dayanmakta ve yaklaşık %5-10'u tek gendeki patojenik varyantlarla ilişkilendirilmektir. PRKN genindeki

bialelik patojenik varyantlar otozomal resesif PH’nin en yaygın nedenidir. Heterozigot PRKN varyantlarının PH'deki rolü ise

tartışmalıdır; bazı çalışmalar tek bir patojenik varyantın riski artırabileceğini, bazıları ise etkisiz olduğunu bildirmiştir. Ancak son

çalışmalar, PRKN’de henüz tespit edilememiş kompleks bir ikinci patojenik varyantın etkili olabileceğini öne sürmektedir. PRKN

geninin, genomun üçüncü en sık kırılgan bölgesi FRA6E içinde yer alması kompleks yapısal varyantlara yatkınlığını artırmaktadır.

Rutinde kalıtsal PH araştırılan hastalarda kısa okumalı yeni nesil dizileme yöntemiyle hedefe yönelik çoklu gen panelleri ve MLPA

yöntemi kullanılmaktadır. PH’de yapısal varyantların genom çapında ilişkilendirme çalışmasında, kısa ve uzun okumalı dizileme

verileri karşılaştırıldığında genomdaki yapısal varyantların çoğunun kısa okumalı dizilemeyle tespit edilemediği gösterilmiştir.

Literatürde, heterozigot PRKN varyantı taşıyan hastalarda ikinci patojenik varyantın araştırıldığı üç çalışmada uzun okumalı dizileme

yöntemi kullanılmış ve bunlardan birinde, 23 hastanın %26,1’inde konvansiyonel yöntemlerle tespit edilemeyen ikinci varyant

saptanmıştır. Bu çalışmalar, kompleks yapısal varyantların PRKN ilişkili PH’de nadir olmadığını ve tamamlayıcı tetkiklerin gerekliliğini

göstermiştir. Moleküler sitogenomik bir yöntem olan Optik Genom Haritalama (OGM), kısa ve uzun okumalı dizileme ile MLPA

yöntemlerinin yetersiz kaldığı kompleks yapısal varyantların ve kırık noktalarının yüksek hassasiyet ve çözünürlükle tespitinde önemli

bir potansiyel taşımaktadır.

Proje kapsamında, nörolojik değerlendirmesinde kalıtsal PH klinik tanısı düşünülen ancak çoklu gen paneli ve MLPA yöntemleriyle

PRKN’de heterozigot varyant saptanan hastalarda, OGM yöntemiyle ikinci bir patojenik varyant araştırılacaktır. Farklı merkezlerden

Ankara Etlik Şehir Hastanesi Genetik Hastalıklar Değerlendirme Merkezi’ne yönlendirilen heterozigot patojenik PRKN varyantı

saptanan 5 hastanın periferik kan örnekleri Bionano OGM yöntemiyle analiz edilecektir.

Bu çalışma, heterozigot PRKN varyantı saptanan hastalarda, konvansiyonel yöntemlerle tespit edilemeyen varyantların

araştırılmasıyla genetik tanıyı netleştirecek, hastalığın takibi konusunda klinisyene önemli bilgiler sunacak ve OGM yönteminin tanı

başarısına katkısını değerlendirecektir. Ayrıca, PRKN geninde tanımlanacak bu yeni varyantların hastalık mekanizmasını aydınlatması,

genotip-fenotip korelasyonuna katkıda bulunması, genetik temelli kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarına zemin hazırlaması

beklenmektedir. Heterozigot PRKN taşıyan hastalarda ikinci patojenik yapısal varyantın OGM yöntemiyle araştırıldığı ilk çalışma

olmasıyla önemli bir bilimsel boşluğu doldurması hedeflenmektedir.