Meme ve Karaciğer Kanserinin Tedavisi İçin PI3K Akt Sinyal Yolunu Hedefleyen Yeni İlaç Aday Molekül Geliştirme ve Ön Klinik Çalışmaları


Banoğlu E. (Yürütücü) , Çalışkan B. , Atalay R., Muyan M.(Yürütücü)

TÜBİTAK Projesi, 2016 - 2019

  • Proje Türü: TÜBİTAK Projesi
  • Başlama Tarihi: Nisan 2016
  • Bitiş Tarihi: Aralık 2019

Proje Özeti

Akt yolağı ekstrasellüler (büyüme faktörleri, insulin) ve intrasellüler (reseptör tirozin kinazlar, Ras ve Src) onkojenik sinyallerin iletiminde ana düğüm noktası fonksiyonundan dolayı terapötik ajanlar için oldukça yeni ve heyecan verici bir terapötik hedeftir. Birçok insan tümöründe Akt sağkalım sinyal yolunda anomaliler saptanmıştır. Transgenik farelerde ektopik Akt ekspresyonu ve özellikle Akt aktivasyonu hücrelerin onkojenik transformasyonuna ve tümör oluşumuna neden olmaktadır. Akt sinyal yolunun blokajı tümör hücrelerinin proliferasyonunun inhibisyonu ve apoptoz ile sonuçlanmaktadır. Bu nedenlerle Akt hücre sağkalım sinyal yolu son yıllarda meme ve karaciğer kanseri de dahil olmak üzere kanser tedavisi için en önemli terapötik hedeflerden gösterilmektir. Bu projenin hazırlanmasına temel olan ön çalışmalarımız sonucunda, kurum içi kombinatoryel bileşik koleksiyonumuzdaki farklı kemotipler karaciğer ve meme kanseri hücre hatlarına karşı taranmış ve her iki kanser hücre hattında antiproliferatif etkili özgün bir lider moleküle (EB38) ulaşılmıştır. Özgün bileşiğimiz karaciğer (Huh7 ve Mahlavu) ve meme (MCF7 ve MCF12a) kanser hücre hatlarına karşı sırasıyla <0.1, <0.1, 3.4 ve 5.8 μM IC50 değerlerinde potent sitotoksisite göstermiştir. Bileşiğin Mahlavu ve Huh7 hatlarında SubG1/G1 fazında hücre birikimine ve parçalanmış PARP miktarında artışa dayalı apoptoza yol açtığı ve ayrıca PI3K/Akt/mTOR sinyal yolunun merkezinde yer alan Akt proteininin fosforilasyonunu inhibe ettiği tespit edilmiştir. Tüm bu in vitro sonuçlara paralel olarak, Mahlavu hücre hattı ile oluşturduğumuz ksenograftlarlarda oral yoldan verilen EB38’in in vivo etkinliği tümör hacmindeki artış inhibisyonu (% 50) ile gözlemlenmiştir. Bu sonuçlara dayanarak proje kapsamında EB38’den hareketle lider bileşik optimizasyon çalışmalarının gerçekleştirilmesi ve in vitro/in vivo ön klinik çalışmalarının tamamlanması ile Akt sinyal yolu üzerinden etkili yeni aday ilaç molekül(ler) geliştirilmesi ve patentlenmesi amaçlanmaktadır. Projenin ana hedefi in vivo atimik farelerde ksenograft tümör modelinde antitümör aktiviteye sahip ve ilaçlaştırılabilir özellikleri (farmakokinetik özellikleri) optimize edilmiş yeni ilaç adayı bileşik(ler) elde etmektir. Böylece çağrı programı ile uyumlu olarak, meme ve karaciğer kanseri tedavisi veya hayatta kalma süresini uzatmak için preklinik çalışmaları tamamlanarak hedefi doğrulanmış ve ilaçlaştırılabilirliği optimize edilmiş yeni aday bileşik/bileşikler geliştirmek amacına ulaşılacaktır.