Akademik Veri Yönetim Sistemi
Doğan T.(Yürütücü), Banoğlu E., Kahraman D. C., Olğaç A.
TÜBİTAK Projesi, 2021 - 2024
Yeni ilaç adayı küçük moleküllerin keşfi ilaç geliştirme sürecinin en temel ve kritik adımlarının başında gelmektedir, fakat son yıllarda yeni moleküler yapıların keşfedilme hızı düşmüştür. Bu durum, heterojen yapıya sahip, birçok biyolojik mekanizmayı farklı biyomoleküller üzerinden etkileyen kanser tipleri gibi kompleks hastalıkların ilaca bağlı tedavisinde ilerleme kaydetmeyi zorlaştırmaktadır. Öte yandan, yapılan araştırmalara göre, birbirinden en az bir atom veya bağ ile farklılaşan yaklaşık olarak 1060 adet farklı küçük molekül oluşturmak teorik anlamda mümkündür. Bu muazzam sayı ile karşılaştırıldığında mevcut ilaçların sayısı (104) ve veri tabanlarında kayıtlı ilaç adayı molekül sayısı (108 - 1010) oldukça düşük kalmaktadır. Bu teorik uzayda, her bir biyolojik mekanizmayı spesifik olarak hedeflemek için ihtiyaç duyulacak moleküler özellikleri barındıracak bileşik yapılarının mevcut olabileceği bildirilmiştir. Fakat, bu büyüklükteki teorik bir molekül uzayından örneklerin tek tek ele alınıp incelenmesi mümkün değildir. Son yıllarda, yapay zeka alanında ortaya çıkan gelişmelerin bir parçası olarak, bilinmeyen bir dağılım uzayından örnek çekmek amacıyla, eldeki olasılık dağılımı çerçevesinde veri noktası üreten derin öğrenme modelleri geliştirilmiştir. Bu modellerin ilk uygulamaları sentetik insan yüzleri veya objeler içeren imaj/video üretimi ve yazılı/sözlü dil çevirisi için metin ve ses dalgası üretimi olmuştur. Bu çalışmada, üretici modelleme yaklaşımı ve derin yapay sinir ağları kullanılarak, belirli hastalıklara yönelik olarak tek ve çok hedefli yeni ilaç adayı molekül yapılarının de novo üretimini gerçekleştiren hesaplamalı bir sistem önerilmektedir. Önerilen sistem, molekülleri içerdikleri atomları ve bağları kodlayan temel çizge yapıları üzerinden ifade edecektir ve imaj üretimi alanında yüksek performansa sahip olduğu gösterilen çekişmeli üretici ağ (GAN) yapısını kullanacaktır. Üretilecek moleküllerin ilaca benzerlik, sentezlenebilirlik, belirli iskelet yapılara sahip olmak ve belirli protein setlerini hedeflemek gibi özelliklere sahip olması amacıyla, üretici model bilinen ilaçların yapısal özellikleri üzerinden koşullandırılacaktır. Sistem, karaciğer başta olmak üzere uzman görüşü ile seçilecek birçok kanser hücre hattına karşı etkili inhibitör moleküller üretilmesi amacıyla her bir hücre hattında izlenen hastalık mekanizmaları göz önüne alınarak belirlenecek hedef proteinlere yönelik olarak eğitilecek ve üretim yapacaktır. Üretilen de novo molekül kayıtları medisinal kimya uzmanları tarafından değerlendirilerek aralarından seçilenler kimyasal olarak sentezlenecek ve belirtilen ilaca dirençli kanser hücre hatları üzerindeki etkileri in vitro seviyede hücre deneyleri ile gösterilecektir. Deneyler sonucunda beklenen sonuçların elde edilmesi durumunda seçili dirençli kanser alt tiplerinin tedavisi için kritik öneme sahip yeni bileşikler keşfedilmiş olacaktır ve ilaca dönüşüm için gerekli uzun soluklu pre-klinik ve klinik çalışmalar planlanacaktır. Geliştirilecek sistemin kanser alt tipleri dışında güncel bir uygulamasının yapılması amacıyla, SARS-CoV-2 / COVID-19 enfeksiyonunda kritik rol oynayan virüs ve insan proteinlerini hedefleyecek etkin de novo molekül yapıları üretecek ayrı bir model inşa edilecektir. Bu modelin ürettiği bileşik yapıları (bu projenin kapsamı dışında) uzmanlarla değerlendirilecektir ve yeni çalışmalar planlanacaktır. Geliştirilecek molekül üretici sistemin tüm dünyadan yaşam bilimleri araştırmacıları tarafından kullanılabilmesi amacıyla açık erişim, çevrim içi bir ağ servisi kurulacaktır. Kullanıcıların, grafiksel ara yüz sayesinde hedeflemek istedikleri proteinleri ve varsa moleküler özellikleri girdi seviyesinde tanımlayarak, sistemi sunucu üzerinden çalıştırmaları ve yeni bileşik kayıtları üretmeleri mümkün olacaktır. Önerilen sistemin belirli kanser hücre hatlarına spesifik inhibitör moleküller üretecek olması aynı zamanda kişiselleştirilmiş tıp uygulamaları açısından da potansiyel değerini ortaya koymaktadır. Gelecekte, önerilen sistemin ilaç geliştirme süreçlerine entegre edilmesi amacıyla akademi ve özel sektör ortaklıkları çerçevesinde daha ileri seviyelerde geliştirme çalışmaları planlanacaktır.