YAŞLANMA SÜRECİNDE AGK-2 UYGULAMASININ PANKREAS DOKUSUNDA APOPTOZ VE OKSİDATİF STRESE ETKİSİ


Akbulut K. G. (Yürütücü) , Keskin Aktan A., Balaban C., Muratoğlu S.

Yükseköğretim Kurumları Destekli Proje, 2019 - 2020

  • Proje Türü: Yükseköğretim Kurumları Destekli Proje
  • Başlama Tarihi: Mart 2019
  • Bitiş Tarihi: Ekim 2020

Proje Özeti

Yaşlanma, tüm vucüt dokuların fizyolojik ve biyokimyasal fonksiyonlarındaki azalma ile karakterize karmaşık bir süreçtir. Metabolik ve nörodejeneratif hastalıklar gibi birçok hastalığın gelişmesinde etkili olan önemli bir faktördür. Yaşlanmaya sebep olan faktörler teoriler şeklinde açıklanmaya çalışılmıştır. Bunlardan en çok üzerinde durulan serbest radikal teorisi ve hücre ölüm mekanizması yani apopitozdur (1). Yaşlanma ile birlikte azalmaya başlayan antioksidan enzimler hasarların daha fazla birikmesine ve oksidatif stresin artmasına sebep olur (2). Özellikle pankreas dokusunda yaşlanmanın etkisiyle atrofi, salgılarda azalma, insulin direnci ve programlanmış hücre ölümü artar (3). Böylece Tip-2 diyabet insidansı ve duyarlılığı da yaşlanma ile artış gösterir. Programlanmış hücre ölümü olan apopitoz, yaşlanma ile parallel olarak artar. İlerleyen yaşla birlikte artan serbest radikaller apoptotik sürecin de artmasına neden olur (4). Apoptozda rol alan kaspazlardan (sistein bağımlı aspartat spesifik proteazlar), özellikle kaspaz-8 ve kaspaz-3’ün yaşlanma ile parallel olarak artış gösterdiği literatürde yerini almıştır (4,5,6). Uzun yaşam proteini olarak adlandırılan sirtuinler, canlıda birçok hücresel olayı etkileyerek yaşam süresini arttırabilen, Nikotinamid Adenin Difosfat (NAD) bağlı histon/protein deasetilaz ailesinin üyelerindendir. Metabolizma, sirkadiyen ritim, gen ekspresyonu gibi birçok fizyolojik olayda yer aldıkları gibi kanser,nörodejeneratif hastalıklar ve inflamasyon gibi patolojik olaylarda da işlevleri vardır (7). Yaşlanmanın etkisiyle birlikte SIRT2 ekspresyonu hem korteks ve hipokampuste (8) hem de kolonda (9) artış göstermiştir. Arabidopsis guanylate kinase-2(AGK-2), SIRT2 spersifik inhibitörüdür. AGK-2 uygulanan yaşlı sıçanlarda korteks ve hipokampus dokularında SIRT2 düzeyi anlamlı bir şekilde düşük bulunmuştur (10). Beyinde bol miktarda eksprese edilen SIRT2’nin; karaciğer, akciğer, böbrek, pankreas gibi periferik organlarda da bulunduğu ve son zamanlarda özellikle yaygın bir şekilde ortaya çıkan kanser, diyabet, kardiyovasküler ve nörodejeneratif hastalıklar gibi yaşlanmanın ileri dönemlerinde oluşan birçok hastalığın önemli düzenleyicileri olduğu üzerinde durulmaktadır. SIRT2 inhibisyonunun nörodejenaratif hastalıklarda koruyucu etkisi birçok çalışma ile gösterilmiştir. Ancak SIRT2 inhibisyonunun (AGK-2 ile) özellikle pankreas dokusundaki etkisi hakkında henüz bir çalışmaya rastlanmamıştır. Bu tez çalışmamızda AGK-2 uygulamasının yaşlanma sürecinde pankreas dokusunda oksidatif stres, apoptotik aktivite, inflamasyon ve SIRT2 ile ilişkisinin araştırılması planlanmıştır.