Tüm ekzom dizileme yöntemiyle tanı konulamayan monogenik hastalıklarda uzun okumalı genom dizileme yönteminin uygulanması

Genetik hastalıklar içinde büyük heterojen bir grup olan monogenik hastalıklar, yaklaşık 10.000 civarında hastalığı içermektedir ve tüm dünyada 300 milyondan fazla bireyi etkileyen önemli bir halk sağlığı sorununudur.

Son on yılda, genomik verileri saptamak ve analiz etmek için yeni nesil dizileme (Next Generation Sequencing: NGS) teknolojilerinin ve biyoenformatik araçların geliştirilmesi ile genetik hastalıkların tanı, takibi ve tedavisi üzerine çalışmalar hızla gelişmektedir. Bu gelişme, hedefe yönelik panel testlerinin ve daha geniş ölçekli bir analiz olan tüm ekzom dizilemenin (Whole Exome Sequencing; WES) yaygın uygulama alanına girmesini sağlamıştır. Ancak, hızla ilerleyen NGS teknolojileri ve yaygın WES uygulamalarına rağmen genetik hastalıkların yaklaşık %25 ile %50’sine tanı konabilmektedir. Uygulanan WES yöntemi ile genomun sadece kodlanan bölgeleri (ekzonik bölgeleri ve ekzon-intron kavşakları) dizilenmekte olup, kodlanmayan bölgeleri (promoter, enhancer, intronik ve intergenik) dizilenmemektedir. Uzun okumalı genom dizileme (long read genome sequencing; lrGS) yöntemi ise, tek bir moleküler test ile genomun tamamının dizilenmesine ve yukarıda ifade edilen genomun tüm bölgelerindeki varyantların kapsamlı değerlendirilmesine olanak tanımaktadır.  Bu çalışmada, monogenik hastalık düşünülen, panel testleri ve tüm ekzom dizileme yöntemi ile hastalık yapıcı varyant tespit edilememiş olan 30 hastada (çoğunluğu pediatrik nörogelişimsel bozuklukları olan hastalarda), uzun okumalı genom dizileme (lrGS) metodu kullanılarak genetik etiyolojinin araştırılması hedeflenmektedir. Böylece, tanısı belirlenememiş hastalarda genetik etiyolojinin saptanması, altta yatan moleküler hastalık mekanizmalarının aydınlatılması ve yeni gen-hastalık korelasyonlarının ortaya konması hedeflenmektedir. Ayrıca bu çalışma ile, tanı konulacak hastaların takibi, olası komplikasyonlarının önceden belirlenebilmesi ve olası töropatik müdahalelerin önünün açılması da mümkün olabilecektir.