Antikanser Etkili Olabilecek Yeni İzoksazol Türevlerinin Sentezi Yapi Etki İlişkileri Ve Moleküler Etki Mekanizmalarinin İncelenmesi Üzerinde Araştirmalar


Banoğlu E. (Yürütücü) , Çalışkan B. , Atalay R.

TÜBİTAK Projesi, 2015 - 2018

  • Proje Türü: TÜBİTAK Projesi
  • Başlama Tarihi: Nisan 2015
  • Bitiş Tarihi: Eylül 2018

Proje Özeti

Tüm dünyada ölüm nedenlerinin başında yer alan kanser hastalığına yönelik yeni tedavi yaklaşımlarının araştırılması ve geliştirilmesi hem akademisyen araştırmacıların hem de ilaç firmalarının hızla çalışmalarını sürdürdükleri bir alandır. Son bir asırdır kemoterapi alanında elde edilen büyük gelişmelere rağmen, kanser tedavisinde henüz istenilen noktaya varılamamıştır. Mevcut antikanser ilaçların çoğu düşük biyoyararlanım, toksisite ve ilaç direnci gibi istenmeyen yan etkiler göstermektedir. Bu nedenle, günümüzde yeni, daha aktif, daha selektif ve daha az toksik antikanser ilaçların geliştirilmesi için çalışmalar yoğun bir şekilde devam etmektedir ve umut veren antikanser tedavi yaklaşımları sürekli test edilmektedir. Bu projenin oluşturulmasına temel olan ön çalışmalarımızda izoksazol ana yapısı taşıyan bir seri bileşik sentezlenmiş ve karaciğer, meme ve kolon kanser hücre hatlarına karşı sitotoksik aktiviteleri test edilmiştir. Bu bileşiklerin özellikle karaciğer kanser hücre hatlarına karşı oldukça potent ve selektif sitotoksik aktivitelerinin olduğu belirlenmiştir. Bu serideki en aktif bulunan 1-({5-[4-(benziloksi)fenil]-1,2-oksazol-3-il}metil)-4-{[4-(triflorometil)fenil]metil}piperazin (8a) bileşiği karaciğer Huh7, meme MCF7 ve kolon HCT116 kanser hücre hatlarına karşı sırasıyla <0.1, 3.0 ve 6.0 μM IC50 değerlerinde sitotoksik aktivite göstermiştir. Bileşik 8a’nın karaciğer Huh7 kanser hücre hattına karşı gösterdiği seçici ve oldukça potent sitotoksik aktivitesi nedeniyle farklı kanser hücre hatlarını içeren karaciğer paneline karşı aktivitesi ayrıca incelenmiş ve HEPG2, HEP3B, MAHLAVU, FOCUS ve SNU475 kanser hücre hatlarına karşı sırasıyla <0.1, 6.9, 11.7, 3.1 ve 25.2 μM IC50 değerlerinde sitotoksik aktivite gösterdiği belirlenmiştir. Bu sonuçlar karşısında 8a karaciğer kanserine karşı selektif ve daha potent yeni türevlerin geliştirilebilmesi amacıyla öncü bileşik olarak belirlenmiştir. Bu proje kapsamında izoksazol ana yapısındaki 8a öncü bileşiği temel alınarak yeni bileşiklerin tasarım ve sentezlenmesi sonucunda kurulacak yapı-etki ilişkisinden hareketle özellikle karaciğer kanser hücre hatlarının hepsine seçici ve daha potent sitotoksik etki gösteren bileşiklerin elde edilmesi amaçlanmaktadır. Bununla beraber bu bileşiklerin karaciğer kanseri hücrelerinin proliferasyonunu önleyici etki mekanizmalarının incelenmesi çalışmaları yürütülecektir. Projenin ana hedefi in vivo atimik farelerde ksenograft tümör modelinde antitümör aktiviteye sahip yeni ilaç adayı bileşik(ler) elde etmektir. Bunu başarmak için spesifik yaklaşımımız, aktif bileşikleri yüksek verimle elde etmek için yöntem geliştirmek, in vitro kanser hücreleri ve in vivo ksenograft tümör modelinde antikanser aktivitelerini yaygın olarak kullanılan antikanser ilaçlar ile karşılaştırarak test etmek ve antikanser aktivitenin mekanizmasını açıklayabilmek için aktivitenin kritik olan hedeflerini tayin etmektir. Çalışma sonucunda gelinen noktada seçilecek en aktif 3 bileşiğin in vivo ksenograft tümör modelinde etkinlikleri test edilerek projenin sonuçlanması amaçlanmaktadır. Böylece izoksazol ana yapısındaki bu tip moleküllerin klinik geliştirme basamağı için aday bileşik olarak değerlendirilmesi amacıyla gerekli çalışmalar tamamlanacaktır.