Akademik Veri Yönetim Sistemi
Olğaç A. (Yürütücü), Banoğlu E.
Türkiye Sağlık Enstitüleri Başkanlığı (TÜSEB) Projesi, 2022 - 2023
Prostaglandinler (PG), fizyolojik ve patofizyolojik pek çok biyolojik süreçte rol alan lipid mediyatörlerdir. Enflamatuvar uyarı varlığında artan miktarlarıyla ağrı, ateş ve enflamasyon yanıtların açığa çıkmasına aracılık etmektedirler. Yolak araşidonik asitin (AA) siklooksijenaz (COX)-1 ve -2 aracılığıyla metabolize olarak prostaglandin (PG)G2 ve PGH2’ye dönüşümüyle başlar. Biyosentez PGE2 sentazlar (PGES) ile devam eder ve ardından sitozolik PGES (cPGES), mikrozomal PGES Tip-1 ve -2 (mPGES-1 ve -2) PGH2’yi PGE2’ye dönüştürür. Nonsteroidal antienflamatuvar ilaçlar (NSAEİ) enflamasyon ve enflamasyonla ilişkili hastalıkların tedavisine yönelik sıklıkla kullanılmaktadır. Bu ilaçlar COX’u inhibe ederek etki göstermekte ve PGE2 üretimini diğer lipid mediyatörlerle (PGI2, PGD2 ve tromboksan (Tx)A2) birlikte baskılamaktadırlar ve hastalığı ortaya çıkaran etkenler dışında vücut için gerekli ürünlerin üretimini de azaltmaktadırlar. Özelikle uzun süreli kullanımlarında gastrointestinal kanama ve çeşitli kardiyovasküler komplikasyonlara neden olabilmektedir. Bu nedenle, PGE2 üretimini yolağın bir alt basamağından mPGES-1’i inhibe ederek durdurmanın enflamasyon, kanser ve kardiyovasküler hastalıklar için güvenli ve umut verici tedaviye imkân tanıması beklenmektedir. Piyasada henüz mPGES-1 inhibitörü bir ilaç bulunmamaktadır, fakat devam eden çalışmalar sonucunda preklinik ve klinik aşamalarda değerlendirilen bileşikler mevcuttur. Enzim, membranda gömülü olup homotrimer yapısındadır. Zincirleri açık ve kapalı konformasyon gösterebilmektedirler. İnhibitör bağlanma bölgesi, glutatyon (GSH) bağlanma bölgesinin yanında yer almaktadır. Aktif bölge oldukça geniş olup hidrofobik veya esnek polar amino asitler ile çevrelenmiştir, ayrıca solvana ve membrana da bakmaktadır. mPGES-1 inhibitörleri temelde üç farklı bağlanma özelliği göstermektedirler; bunu I, I-II ve I-III bağlanma olarak isimlendirdik. Kokristalize edilmiş mPGES-1 inhibitörlerinin bağlanma modları üzerinden gerçekleştirdiğimiz cross-docking çalışmaları ve yapılan diğer hesaplamalı analizler, doğru bağlanma modunun in silico yaklaşımlarla elde etmenin zor olduğunu göstermiştir. Yine farklı araştırmacılar tarafından yayınlanan pek çok makalede bağlanma modlarının yanlış tanımlandığı gördük. Bunun kristal yapılarda (i) aktif bölgede yer alan amino asitlerde gerçekleşen konformasyonel değişiklikler, (ii) membran yapısının bulunmaması ve (iii) su moleküllerinin etkileşim ağı içerisinde rol almaları ve farklı bileşikler için farklı konumlarda yer alabilmeleri ile ilişkili olduğunu değerlendirmekteyiz. Docking skorları bağlanma pozundan hareketle elde edildiği için moleküllerin veya fragmanlarının yanlış ceplerde konumlanması yapı temelli sanal tarama çalışmalarında başarı şansının ciddi oranda düşmesine neden olmaktadır. Bundan dolayı, güvenilir bağlanma modlarının tanımlanabilmesine yönelik iş akışları geliştirmeyi ve yapay zekâ (YZ) modelleri eğitebilmeyi hedefleyerek 8 bin mPGES-1 inhibitör bileşiğe ait biyoaktivite verisini toplamış bulunmaktayız. mPGES-1 inhibisyonuna yönelik ana bilim dalımızda gerçekleştirdiğimiz çalışmalarda farklı kimyasal iskeletler taşıyan yeni bileşikler bilgisayar destekli ilaç geliştirme çalışmalarıyla tanımlanmış ve yapı-etki ilişkilerine ışık tutmak maksadıyla üzerlerinde çeşitli kimyasal değişiklikler yapılmıştır. Bu proje kapsamında üreteceğimiz YZ modelleri, evrişimli sinir ağları ile mPGES-1-ligand bağlanma modlarının daha doğru bir şekilde tanımlanmasına katkı sağlayacak olup aynı zamanda mPGES-1’e özgü skorlama imkânı sunarak daha başarılı bir şekilde skor üretilmesi beklenmektedir. Bu proje kapsamında ilgili modellerin kullanımıyla gerçekleştirilecek sanal tarama çalışması 70’in üzerinde kimyasal bileşik tedarikçisinden elde edilen 8 milyon civarı stok tekil bileşik kütüphanesinin taranmasıyla gerçekleştirilecektir. İlgili yapıların in vitro biyolojik tarama çalışmaları Friedrich-Schiller Jena Üniversitesi’nde (Almanya) gerçekleştirilecektir.