YENİ BENZİMİDAZOL TÜREVLERİNİN SENTEZİ VE MİKROZOMAL PROSTAGLANDİN E2 SENTAZ-1 (mPGES-1) İNHİBİTÖRÜ ETKİLERİNİN İNCELENMESİ
VII. Ulusal Farmasötik Kimya Kongresi, Ankara, Türkiye, 26 - 28 Ekim 2024, ss.28, (Özet Bildiri)
- Yayın Türü: Bildiri / Özet Bildiri
- Basıldığı Şehir: Ankara
- Basıldığı Ülke: Türkiye
- Sayfa Sayıları: ss.28
- Gazi Üniversitesi Adresli: Evet
Özet
Prostaglandinler, pek çok fizyolojik ve patofizyolojik süreçte rol oynayan yağ asidi türevleridir. Prostaglandin E2 (PGE2), özellikle ağrı, ateş ve enflamasyonda önemli bir rol oynar. Siklooksijenazlar (COX) araşidonik asiti (AA), prostaglandin H2 (PGH2)'ye dönüştürür ve mPGES-1 enzimi tarafından PGH2, PGE2'ye dönüştürülür. Enflamatuvar hastalıklarda mPGES-1 ekspresyonu ve PGE2 üretiminin rol aldığı belirlendiği için, mPGES-1 terapötik hedef olarak dikkat çekmektedir. Nonsteroidal antienflamatuvar ilaçlar (NSAEİ), siklooksijenaz enzimlerinin inhibisyonu sonucu diğer prostaglandinler ve tromboksan biyosentezini engelledikleri için ciddi kardiyovasküler, renal ve gastrointestinal yan etkilere sahiptir.
Bu çalışmada, mPGES-1 enzimini selektif olarak inhibe eden ve NSAEİ’nin yan etkilerini taşımayan yeni bileşikler geliştirilmiştir. Bu amaçla, benzimidazol ana iskeletine sahip iki seri bileşik sentezlenmiş, yapı etki ilişkileri incelenmiştir. Elde edilen türevler içinden, BRP-661, in vitro çalışmalarda IL-1β ile uyarılan A549 hücre mikrozomlarında güçlü bir mPGES-1 inhibitörü olarak tanımlanmıştır (IC50 = 0.22 nM). Yapılan ileri in vitro çalışmalar sonucunda; BRP-661’in PGE2’nin biyosentezini selektif olarak inhibe ettiği belirlenmiştir. Ancak düşük biyoyararlanımı (%16) nedeniyle, in vivo testler için oral biyoyararlanımı yüksek (%60.8) olan bir diğer potent inhibitör bileşik BRP-654 (IC50 = 2.9 nM) seçilmiştir. Gerçekleştirilen in vivo çalışmalarda, BRP-654’ün kobaylarda etkili bir antienflamatuvar, antipiretik ve analjezik ajan olduğu gösterilmiştir. Bu çalışma kapsamında elde edilen sonuçlara göre BRP-654, preklinik çalışmalara aday ilaç geliştirmek için uygun bir analog olarak belirlenmiştir [1,2].
Bu çalışmaya destek veren Türkiye Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Kurumu’na (TÜBİTAK- 1001 Proje No: 218S555), bursiyeri olduğum TÜBİTAK-BİDEB’e ve Yükseköğretim Kurulu’na (YÖK, 100/2000 Doktora Programı) teşekkür ederim.