Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Gazi Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2023
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: Selen Gözde KAYA
Danışman: Gökçen Eren
Özet:
Sirtuin (SIRT) enzim ailesi, histon ve histon olmayan protein substratlarındaki lizin kalıntılarının ε-amino gruplarında deaçilasyon reaksiyonunu katalizleyen nikotinamit adenin dinükleotit (NAD+) bağımlı histon deasetilazlardır. İlk olarak mayalarda keşfedilen sirtuinlerin, günümüze kadar yedi memeli homoloğu (SIRT1-7) tanımlanmıştır. İzoformlar arasında sitozolik izoform olarak bilinen SIRT2’nin inhibisyonu, kanser, kardiyovasküler, metabolik ve nörodejeneratif hastalıklar dahil olmak üzere farklı patolojilerin tedavisinde potansiyel bir terapötik yaklaşım olarak değerlendirilmektedir. Bu doğrultuda yürüttüğümüz doktora tez çalışmamızda, ilk olarak farmakofor-temelli sanal tarama çalışmasının çıktısı olan iki bileşik üzerinde öncü bileşik optimizasyon çalışmaları gerçekleştirilerek N-ariloksiaril-2-(ariltiyo)asetamit yapısında yirmi üç adet yeni türeve ulaşılmıştır. Çalışmanın ilk serisini oluşturan bu bileşikler arasından S1.12 (SIRT2 IC50=9,97 µM) iyi bir selektif SIRT2 inhibitör profili sergileyerek ön plana çıkmıştır. Devamında, birinci seri bileşiklere ait yapı-etki ilişkileri değerlendirilerek SIRT2 inhibitör etkiyi destekleyen sübstiüentler ve ara zincirler belirlenmiş ve bu grupların bir arada yer aldığı yedi adet yeni bileşik tasarlanmıştır. Çalışmanın ikinci serisini oluşturan bu bileşiklerden S2.2 (SIRT2 IC50=5,74 µM) ile daha güçlü bir selektif SIRT2 inhibitör etkiye ulaşılmıştır. Çalışmanın üçüncü bölümünde ise, toplamda otuz adet sonuç bileşiğin yapı-etki ilişkileri değerlendirilmiş, SIRT2 aktif bölgesine daha iyi bağlanma için gerekliliği vurgulanan yeni etkileşimlerin kurulmasına olanak sağlayacak değişiklikleri içeren 1,1’-(9-okso-9H-floren 2,7-diil)bis(3-(aril)üre) genel yapısında dört adet yeni bileşik elde edilmiştir. Üçüncü seri bileşiklerinden S3.3 (SIRT2 IC50=2,04 µM) çalışma kapsamında yer alan tüm bileşikler arasında SIRT2 aktivitesine karşı en güçlü selektif inhibitör etkiyi gösteren bileşik olmuştur. Ayrıca, etkin selektif SIRT2 inhibisyon gösteren bileşiklerin MCF-7 insan meme kanseri hücre hattına karşı in vitro antiproliferatif etkileri belirlenmiş, elde edilen sonuçlara göre seçilen bileşiklerin ise SIRT2 inhibitör profili ile antiproliferatif etkileri arasındaki ilişki Western blot analizi ile değerlendirilmiştir.
Anahtar Kelimeler : Bilgisayar destekli ilaç tasarımı, SIRT2, inhibitör, MCF-7, α-tubulin