Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Gazi Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2022
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: Pakize Nur AKKAYA
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): Çiğdem Elmas
Eş Danışman: Ayşe Sahaboğlu
Özet:
Poli-ADP-riboz polimeraz-1 (PARP1) enzimi hücresel fizyolojik koşullarda DNA tamirini gerçekleştirerek hücrenin genetik stabilitesinin korunmasında görev alan bir enzimdir. PARP1, DNA tamiri sürecinde, PARilasyon olayıyla, poli-ADP-riboz (PAR) polimerleri üretmekte; bu yapılar hedef proteine eklenerek kırık zincirin onarılması sağlanmaktadır. Retinitis pigmentosa gibi kalıtsal retinal dejenerasyonlarda genetik mutasyonlara bağlı olarak aşırı DNA hasarının gerçekleştiği, PARP aktivitesinin aşırı arttığı ve bu durumun PAR polimerlerinin birikimine neden olarak PARthanatos adı verilen bir ölüm yolağıyla fotoreseptör kaybına neden olduğu düşünülmektedir. PARP inhibitörleri ise klinikte kanser tedavilerinde kullanılan ya da klinik çalışmaları devam eden farmakolojik ajanlardır. Bu çalışmada PARP1 inhibitörlerinden Olaparib, Talazoparib (BMN-673) ve 3-Aminobenzamid’ in (3AB) kalıtsal retinal dejenerasyon modellerinden biri olan, PRPH2 geni mutasyonlu rd2 model (yavaş retinal dejenerasyon) farelerdeki nöroprotektif etkisi immünohistokimyasal, immünfloresan ve TUNEL yöntemleriyle araştırılmıştır. İmmunohistokimyasal incelemelerde rd2 modeliyle yapılan in vitro retina organ kültürlerinde aşırı PAR birikimi olduğu; buna karşın farklı dozlarda kullanılan her üç PARP inhibitöründen 100nM Olaparib, 3nM BMN-673 ve 10nM 3AB’ nin PAR birikimini anlamlı şekilde azalttığı gözlemlenmiştir. TUNEL yönteminde ise rd2 in vitro retinal kültürlerdeki fotoreseptör hücre ölümü 100nM Olaparib, 3nM BMN-673 ve 10nM 3AB uygulanan gruplarda anlamlı şekilde azalmıştır. Her iki yöntemde de en etkili PARP inhibitörü BMN-673 olarak tespit edilmiştir. Ayrıca fotoreseptör tabakasını ve Koni fotoreseptörlerini korumada, Müller hücre aktivitesini ve ekstrasellüler vezikül aktivitesini azaltmada, fotoreseptörlerdeki Rodopsin yoğunluğunu korumada da rd2 model için bu inhibitörlerin nöroprotektif etkisi olduğu; en etkili olanın ise 3nM BMN-673 olduğu bulunmuştur. PARP inhibitörlerinin PRPH2 geni mutasyonlu kalıtsal retinal dejenerasyonlarda fotoreseptörleri koruyarak görme kaybını önleyebileceği, gelecekte terapi yöntemi olabileceği düşünülmektedir.
Anahtar Kelimeler : PARP, PAR, PARP İnhibitörleri, Kalıtsal Retinal Dejenerasyonlar