Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Gazi Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2014
Öğrenci: SERKAN LEVENT
Danışman: ERDEN BANOĞLU
Özet:Lökotrienler (LT) birçok hastalıkta rol oynayan lipit mediyatörlerdir. FLAP bu mediyatörlerin biyosentezinde substrat araşidonik asitin (AA) 5-lipoksijenaza (5- LO) transferinde köprü görevi yapan yardımcı proteindir. Bu sebeple, FLAP inhibisyonu ile LT biyosentezinin engellenmesi LT'lerin sebep olduğu hastalıkların tedavisi için önemli bir terapötik hedef halini almıştır. Bu amaçla araştırma grubumuz tarafından keşfedilen FLAP inhibitörü benzimidazol türevi öncü bileşiğin (BRP-7) beşinci konumunda farklı sübstitüentler taşıyan yirmi iki farklı türevi tasarlanarak sentezlenmiştir. Bununla beraber rasemat halinde bulunan öncü bileşik, kiral HPLC yöntemi ile enantiyomerlerine ayrılarak minimum %95'lik ee saflığında elde edilmiştir. Spektral ve elementel analizlerle yapıları kanıtlanan bu enantiyomerlerin insan polimorfonükleer lökosit (PMNL) hücrelerinde LT biyosentezi inhibitör etkileri araştırılmıştır. Sentezlenen yirmi iki final bileşinin LT biyosentez inhibitör etkileri incelendiğinde 2-(((2-(1-(4-izobütilfenil)etil)-1-(2- klorobenzil)-1H-benzimidazol-5-il)oksi)metil)benzonitril (6f) LT biyosentezini 0,12 μM IC50 değeriyle inhibe ederek en aktif bileşik olarak belirlenmiştir. Bunun yanında 6j, 6p, 6u, 6v ve 6y kodlu bileşikler 0,12-0,23 μM aralığında IC50 değerleriyle öncü bileşik BRP-7'den daha güçlü aktiviteye sahip bulunmuştur. Polimer temelli kiral sabit faz (KSF) kromatografi yöntemiyle ayırılan enantiyomerlerin LT biyosentezi inhibitör etkileri incelendiğinde herbir enantiyomerin ve rasematın IC50 değerleri (R)-, (S)-enantiyomerleri ve rasemat için sırasıyla 0,18 μM, 0,26 μM ve 0,31 μM olarak hesaplanmıştır. Sonuç olarak, benzimidazolün birinci konumundaki azot üzerinde bulunan benzil grubunun ikinci konumunda yer alan klor ve triflorometil grupları arasında aktivite açısından büyük bir fark olmadığı görülmekle beraber benzimidazolün beşinci konumu için nispeten küçük hacimli, hidrojen bağı veya polar etkileşimler yapabilecek grupların aktivite için daha uygun olduğu söylenebilir.