Tetrazolato ligandı ve platin kompleksinin in siliko yaklaşım ve in vitro genotoksisite yöntemleri ile preklinik güvenliliğinin değerlendirilmesi

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Gazi Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2024

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: Fatma OKUŞ

Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): Deniz Yüzbaşıoğlu

Eş Danışman: Gonca Çakmak

Özet:

Kanser tedavisinde Pt(II) bazlı ilaçlar sıklıkla tercih edilmektedir. Ancak yan etkileri ve direnç mekanizmaları bu ilaçların kullanımını kısıtlamaktadır. Bu nedenle yeni ve toksisitesi düşük Pt(II) komplekslerinin sentezlenmesi önemlidir. Bu amaçla tez çalışmasının da dahil olduğu Tübitak ARDEB 1001 projesi kapsamında sentezlenip karakterizasyonu yapılmış olan tetrazolato ligandı ve Pt(II) kompleksinin biyolojik etkileri in vitro genotoksisite yöntemleri ile (Kromozomal anormallik, sitokinez blok mikronükleus ve komet testleri) araştırılmış, pozitif kontrol olarak cisplatin kullanılmıştır. In siliko kullanılarak DNA etkileşimleri ve preklinik güvenlilik değerlendirmesi kapsamında toksikolojik profillemesi yapılmıştır. Genotoksisite testlerinde kullanılacak konsantrasyonlara in siliko toksikoloji araçları kullanılarak belirlenen LD50 dozuna göre karar verilmiştir. Tetrazolato ligandının çalışılan konsantrasyonlarda (2,34; 4,68; 9,37; 18,75; 37,5 µg/mL) genotoksik ve sitotoksik etkisinin olmadığı belirlenmiştir. Pt(II) kompleksinin ise yüksek konsantrasyonlarda (18,75; 37,5µg/mL) cisplatine benzer genotoksik etkiye sahip olduğu belirlenmiştir. Moleküler doking çalışmaları farklı dizilimlere sahip DNA yapıları (PDB kodları: 8F2Y, 8F2W, 8F20, 1BNA) ile gerçekleştirilmiştir. Tetrazolato ligandı ve Pt(II) kompleksinin DNA afinitesi esnek kenetleme (doking) yönteminde sırasıyla -9,742 ve -7,967 kcal/mol (en yüksek) olarak belirlenmiştir. Preklinik güvenlilik kapsamında altı farklı in siliko araç kullanılmış ve tetrazolato ligandının genel olaral toksik olmadığı kanısına varılmıştır. Elde edilen sonuçlar tetrazolato ligandının hem in vitro hem de in siliko yaklaşımda düşük toksisite beklentisini karşıladığını işaret etmektedir. Pt(II) kompleksinin ise hem DNA afinitesi hem de in vitro genotoksisite verileri ileri çalışmalar için uygun bir kompleks olduğunu göstermiştir.

Anahtar Kelimeler : Tetrazol, Schiff bazı, genotoksisite, in siliko, moleküler doking