Metiltiodiadenozin fosforilaz (MTAP) eksikliği gösteren küçük hücreli dışı akciğer karsinomlarında (KHDAK) PD-L1 ekspresyon düzeyi, EGFR ve KRAS mutasyonları ile ilişkisi
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Gazi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Cerrahi Tıp Bilimleri, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2025
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: MELİKE URGANCI GÖKPİNAR
Danışman: NALAN AKYÜREK
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Metiltiodiadenozin Fosforilaz (MTAP), p16 (CDKN2A) gen bölgesinin homozigot delesyonu sonucu birçok kanser türünde ve özellikle KHDAK'da sıklıkla ekspresyon kaybı gösteren bir enzimdir. Bu tez çalışması, MTAP eksikliği gösteren KHDAK olgularının sıklığını belirlemeyi ve bu eksikliğin tümörün temel prognostik ve tedaviye yönelik belirteçleri olan PD-L1 ekspresyon düzeyi ile EGFR ve KRAS gibi ana sürücü mutasyonları arasındaki ilişkiyi araştırmayı amaçlamaktadır. Çalışma, Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı arşivlerinde bulunan 1125 KHDAK hastasının patoloji materyalleri üzerinde gerçekleştirilmiştir. MTAP ekspresyon durumu immünohistokimya (İHK) yöntemiyle değerlendirilmiştir. Olgulara ait EGFR, KRAS, BRAF, ALK ve ROS1 gibi moleküler değişiklikler ve PD-L1 ekspresyon durumu ise rutin moleküler test sonuçlarından elde edilmiştir. MTAP ekspresyon kaybı olan ve olmayan grupların demografik, histopatolojik ve moleküler özellikleri karşılaştırılarak istatistiksel analizler yapılmıştır. Çalışmamızda MTAP ekspresyonu değerlendirilebilen 1043 olgunun 234'ünde (%22,4) MTAP kaybı saptanmıştır. MTAP kaybı olan ve olmayan gruplar arasında yaş ortalaması ve cinsiyet dağılımı ile tümör histopatolojik tipi açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır. MTAP kaybı olan KHDAK olgularında EGFR mutasyonu saptanma oranı (%22,6) MTAP kaybı olmayan olgulara göre (%11,6) anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur (p=0.001). Bu ilişki tipik, atipik ve T790M gibi tüm alt tipler için de anlamlı olarak saptanmıştır. KRAS mutasyon varlığı (%22,6 vs. %22,2) ve KRAS mutasyon alt tipleri ile MTAP ekspresyon durumu arasında anlamlı bir fark saptanmamıştır. ALK, ROS1 alterasyonları ve BRAF mutasyonu ile MTAP ekspresyon durumu arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. MTAP kaybı olan KHDAK olgularında, MTAP kaybı olmayan olgulara göre düşük (TPS %1-49) veya yüksek (TPS ≥%50) PD-L1 ekspresyonu anlamlı olarak daha az olup (sırasıyla %17,5 ve %12,4) bu durum istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p=0.046). Çalışmamız, KHDAK kohortunda MTAP eksikliği oranının literatürdeki bazı genetik delesyon çalışmalarına göre daha yüksek olduğunu (İHK metodunun etkisiyle) göstermiştir. En önemli bulgu, MTAP kaybının EGFR mutasyon varlığı ile pozitif yönde anlamlı bir ilişki göstermesidir. Bu, MTAP kaybının EGFR mutasyonu olan tümörlerde de görülebileceği ve PRMT5 inhibitörleri gibi EGFR tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ) ile birlikte kullanılabilecek potansiyel yeni tedavi seçeneklerinin oluşması anlamına gelmektedir. Ayrıca, MTAP kaybı ile PD-L1 ekspresyonunun düşüklüğü arasındaki anlamlı ilişki, MTAP eksikliğinin immün yanıtı zayıf tümör fenotipi ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Bu bulgular, MTAP'ın KHDAK'da hem prognostik hem de yeni tedavi yaklaşımları için önemli bir biyobelirteç olabileceğini desteklemektedir.