Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Gazi Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2016
Öğrenci: ZEHRA TUĞÇE GÜR
Danışman: ERDEN BANOĞLU
Özet:Lökotrienler (LT), kronik enflamatuar hastalıkların patofizyolojisinde önemli rolleri olan lipit mediyatörlerdir. 5-Lipoksijenaz (5-LO) aktive edici protein (FLAP) LT lerin hücresel biyosentezinde gerekli bir yardımcı proteindir. Fosfolipaz A2 nin (cPLA2) aktivasyonu ile membran fosfolipitlerinden salınan substrat araşidonik asidin (AA), 5-LO enzimine transferini sağlayarak etkin bir şekilde LT lerin biyosentezini başlatır. LT biyosentezini engelleyen ilaçların artrit gibi eklem hastalıkları, astım ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) gibi solunum yolu hastalıkları, ateroskleroz gibi kardiyovasküler hastalıkların ve bazı kanser türlerinin (prostat kanseri) tedavisinde kullanılabileceği önklinik veya klinik çalışamlarda gösterilmiştir. Daha önce araştırma grubumuz tarafından benzimidazol yapısında FLAP inhibitörü bir bileşik (BRP-7, IC50=0,31 μM) keşfedilmiştir. Bu tez kapsamında BRP-7 nin ilaç benzeri özelliklerini iyileştirmek ve FLAP inhibitör etkisinden sorumlu farmakofor gruplarını belirleyebilmek amacıyla yapı etki ilişkisi çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Bu amaçla BRP-7 nin benzimidazol çekirdeğinin 5. konumuna getirilen iki karbon ara zincir uzunluğunda bir karboksil grubu ile aktivitenin önemli derecede arttığı bulunmuştur (Bileşik 13, IC50=0,05 μM). Bileşiklerin aktivitesini iyileştirmek amacıyla karboksil biyoizosterleri ile yapılan çalışmalarda 5. konumda oksadiazoltiyon taşıyan türev de (Bileşik 25, IC50=0,05 μM) Bileşik 13 kadar etkili bulunmuştur. 2. konumda yer alan izobütilfenil grubunun yerine getirilen daha polar 2-aminoheteroaril yapıları ile de aktif bileşiklere ulaşılmıştır. Sonuç olarak oldukça nonpolar BRP-7 bileşiğinin 5. ve 2. konumuna getirilen polar sübstitüentlerle bileşiğin ilaç benzeri özellikleri iyileştirilirken aktivitesi de korunmuştur. Bu konumlarda yapılacak ileri türevlendirmelerle BRP-7 den hareketle ilaç aday bileşiklere ulaşılabileceği gösterilmiştir.