Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Gazi Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2020
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: Merve ÇELİK TEKELİ
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): Nevin Çelebi
Eş Danışman: Yeşim Aktaş
Özet:
Tez çalışmamızın temel amacı; tip 2 diyabet tedavisinde kullanılan peptit yapılı bir molekül olan
exendin-4’ün oral yoldan uygulanmak üzere kendiliğinden nanoemülsifiye olan sistemlerinin
(SNEDDS) geliştirilmesi ve karakterizasyonunun incelenmesi, in vitro/in vivo olarak
değerlendirilmesidir. Önformülasyon çalışmaları sonucunda en uygun formülasyon %15 etil
oleat, %42,5 Cremophor EL®, %21,25 Labrasol®: %21,25 propilen glikol içeren exendin-4
yüklü H5 formülasyonu olarak belirlenmiştir. Exendin-4 yüklü H5 formülasyonunun 50 mL
bidistile su ile seyreltilmesi sonucu damlacık büyüklüğü 24,28±0,43 nm, polidispersite indeksi
0,17 ± 0,01, zeta potansiyeli -1,28±3,61 mV, viskozitesi 79,60±3,30 m.Pas, pH'sı 5,40±0,00,
türbiditesi 6,37±0,00 ve yükleme etkinliği %88,25±0,00 bulunmuştur. Uzun süreli stabilite
çalışmaları sonucunda exendin-4 yüklü SNEDDS ve enzim inhibitörü olarak ilave edilen
exendin-4/kimostatin yüklü SNEDDS’lerin damlacık büyüklüğü ve polidispersite indeksi
sonuçlarında anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir (p>0.05). In vitro salım çalışmaları
sonucunda exendin-4 yüklü H5 SNEDDS’lerde pH 6,8’de 2. saatin sonunda yığılmalı salınan
exendin-4 %73,79 bulunmuştur. Lipoliz çalışmaları sonuçlarına göre açlık ve tokluk
koşullarında formülasyonlarda kullanılan etil oleatın yavaş sindirildiği bulunmuştur. Caco-2
hücreleriyle yapılan sitotoksisite ve intestinal permeabilite çalışması sonucunda, exendin-4
yüklü SNEDDS ve exendin-4/kimostatin yüklü SNEDDS’lerin Caco-2 hücrelerine sitotoksik
etki göstermediği ve exendin-4’ün Caco-2 hücrelerinden permeabilitesini artırdığı bulunmuştur.
In vivo çalışmalarda exendin-4 ve exendin-4/kimostatin içeren SNEDDS’lerle, Byetta® (sc)’ya
yakın bir farmakodinamik cevap elde edildiği, formülasyona kimostatinin ilavesinin exendin-
4’ü enzimatik parçalanmaya karşı koruyarak kan glikoz seviyesinde daha fazla bir düşüşe neden
olduğu bulunmuştur. Sonuç olarak, in vitro/in vivo çalışmalar sonucunda peptit/proteinlerin oral
biyoyararlanımını artırmada SNEDDS formülasyonlarının ve enzim inhibitörleriyle
kombinasyon halinde kullanımlarının ümit verici olduğu düşünülmektedir.
Anahtar Kelimeler : Exendin-4, Kendiliğinden Nanoemülsifiye Olan Sistem, Kimostatin,
Lipoliz, Permeabilite, Farmakokinetik, Biyoyararlanım, Farmakodinamik