Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Gazi Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2013
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: İrem Doğan
Danışman: ABDULLAH EKMEKÇİ
Özet:Erlotinib, EGFR mutant küçük hücre dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastalarında sağ kalımı uzatan bir tirozin kinaz inhibitörüdür (TKI). Hastalar 6-9 ay erlotinibe cevap vermekte ancak genellikle EGFR`de gelişen ikinci bir mutasyon ya da MET amplifikasyonu nedeniyle ilaca direnç gelişmektedir. SOX2, OCT4 ve NANOG gibi ceşitli pluripotensi transkripsiyon faktörlerinin ifadesinin görüldüğü diğer bir ilaç direnç mekanizması hücrenin farklılaşması ile gelişebilmektedir. Bu çalışmada, CC10-EGFR L858R/T790M transgenik farelerde, doksisiklin ile indüklenen mt-EGFR ifadesinin SOX2 ekspresyonu ile bağlantılı olduğunu gözledikten sonra, SOX2`nin akciğer tümörigenezinde ve ilaç direncinde etkili olup/olmadığını araştırdık. Öncelikle, EGFR mutant NSCLC hücre hatlarını erlotinib ile inkübe ettik. Erlotinib p-EGFR aktivitesini azaltırken, SOX2 ekspresyonu hücre hattı ve hücre kültürü koşullarına göre farklılık göstermiştir. EGFR TKI`ne duyarlı bir hücrede (HCC827) erlotinib, SOX2 ekspresyonunu azaltırken, duyarlı diğer hücrede (PC9) önce arttırıp, zamanla azaltmıştır. TKI dirençli NSCLC hücre hattı H1975`de erlotinib, SOX2 ekspresyonunu arttırmıştır. SOX2`nin fonksiyon çalışmaları için, hücreler SOX2 shRNA içeren lentivirusle enfekte edildi. SOX2`nin genetik inhibisyonu HCC827 hücrelerinde bazal proliferasyonu azaltırken, H1975 hücrelerinde etkilememiştir. Her iki hücre hattında da SOX2 eksikliği erlotinibe duyarlılığı etkilememiştir. Xenograft deneylerinde, shSOX2-HCC827 ve shSOX2-H1975 hücreleri, kontrollerle aynı büyüklükte ve sayıda tümör oluşturdu. PI3K/AKT yolağı EGFR TKI direnci ile ilişkili olabileceği için, hücreler PI3K/AKT inhibitorleriyle inkübe edildi ve SOX2 ekspresyonunun doza ve zamana bağlı olarak azaldığı gözlendi. Ayrica SOX2 ekspresyonunun tüm hücre hatlarında hücre yoğunluğundan etkilendiği belirlendi. Çalışmamızda EGFR mutant NSCLC`de SOX2 ekspresyonunun PI3K/AKT yolağının kontrolu altında olduğunu ve hücre yoğunluğundan etkilendiği belirlenmiştir. Ancak mt-EGFR nedeniyle oluşan akciğer tümörlerinde ya da EGFR TKI kemoterapi direncinde SOX2`nin etkili olmadığını gözledik.