Benzotiyazol türevi mikrozomal prostaglandin E2 sentaz-1 (mPGES-1) inhibitörlerinin geliştirilmesi

Yağ asidi türevlerinden prostanoid sınıfı prostaglandinler (PG), prostasiklinler ve tromboksanları içermektedir. Prostaglandinlerden PGE2 homeostatik biyolojik fonksiyonda görev almasının yanında ağrı ve enflamasyonun oluşmasından da sorumludur. PGE2 sentezi temel yağ asidi araşidonik asitin siklooksijenazlar (COX-1, COX-2) aracılığı ile endoperoksit PGH2'ye dönüşümü ile başlamakta ve PGH2'nin PGE2'ye izomerizasyonu PGE2 sentazlar aracılığı ile tamamlanmaktadır. PGE2 sentazlardan mikrozomal prostaglandin E2 sentaz-1 (mPGES-1), enflamatuar durumlarda COX-2 ile birlikte PGE2'nin oluşmasında görev almakta ve enflamatuar durumlarda artan seviyelerde bulunmaktadır. Ağrı ve enflamasyonun giderilmesi için PGE2 seviyesinin azaltılması amacıyla COX-1 ve COX-2 enzimlerini inhibe eden nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar kullanılmaktadır. Bu ilaçların uzun süreli kullanımında ortaya çıkan gastrik yan etkiler nedeniyle selektif COX-2 inhibitörleri geliştirilmiş ancak bu ilaçlar da artmış kardiyovasküler risk ile ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle enflamasyonla indüklenen mPGES-1 inhibisyonu sistemik PGE2 seviyesini azaltmak amacıyla alternatif bir hedef olarak çalışılmaktadır. Bu tez kapsamında grubumuz tarafından keşfedilen benzotiyazol yapısında mPGES-1 inhibitörü bir öncü bileşikten hareketle yeni mPGES-1 inhibitörlerinin geliştirilmesi ve yapı aktivite ilişkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Elde edilen bileşikler içinde Bileşik 3 mPGES-1 ürün oluşumunu 0.56 µM'lık bir IC50 değeri ile, Bileşik 20'nin ise 0.72 µM ile inhibe ettiği bulunmuştur. Bileşik 18'in ise 1.45 µM IC50 değeri ile mPGES-1 ürün oluşumunu engellemesi yanında polimorfonükleer lökositlerde 5-lipoksijenaz ürün oluşumunu da 1.08 µM IC50 ile önlediği tespit edilmiştir.

Anahtar Kelime: Benzotiyazoller = Benzothiazoles ; Endoperoksit = Endoperoxide ; Mikrozomlar = Microsomes ; Prostaglandin E2 = ; Yağ asitleri = Fatty acids ; İnhibitör = Inhibitor