BAZI VİSİNAL DİARİL HETEROSİKLİK BİLEŞİKLERİN ANTİKANSER AKTİVİTELERİNİN ARAŞTIRILMASI

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Gazi Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, -, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2021

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: SÜMEYYE TURANLI

Danışman: Burcu Çalışkan

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Kanser, hücrenin bütünleşik işlevlerinin, çevreyle de etkileşerek patolojik özellikler kazanması ve kontrolsüz bir şekilde çoğalması olarak bilinmektedir. Çeşitli tedavi yaklaşımları geliştirilmiş olmasına rağmen kişilerin yaşam kalitesini ve süresini etkileyen önemli bir sorun olmaya devam etmektedir. Bu nedenle birçok seçkin araştırmacı tarafından kanser hücrelerine selektif, daha az yan etki profili olan ve hastaların yaşam kalitesini arttırayı amaçlayan yeni antikanser ajan geliştirme çalışmaları yapılmaktadır. Dünya Sağlık örgütünün verilerine göre kanser türleri arasında meme ve karaciğer kanserleri en çok tanı alan kanser türleri arasındadır. Karaciğer ve meme kanserine karşı antikanser etkili yeni bileşikler geliştirmek amacıyla araştırma grubumuz tarafından geliştirilen 5-metil-4-(4- klorofenil)-3-(4-((2-metilbenzil)oksi)fenil)izoksazol (EB38) öncü bileşiğinden hareketle bu tez kapsamında 33 adet yeni bileşik sentezlenmiştir. Bu bileşiklerin meme ve karaciğer kanseri hücre hatlarına karşı sitotoksik etkileri test edilmiş ve EB38 öncü bileşiğine kıyasla kanser hücrelerinin proliferasyonunu daha potent olarak inhibe eden yeni bileşikler geliştirilmesi hedeflenmiştir. EB38 öncü bileşiğinin benziloksifenil grubu, izoksazol halkasının 4. konumuna bağlı fenil grubu, 5. konumunda yer alan metil grubu ve heterosiklik merkez halka üzerinde yapılan değişikliklerle bu seri bileşiklerde yapı-etki ilişkileri incelenmiştir. Beş üyeli merkezi heterosiklik halka üzerinde yapılan izosterik değişikliklerle ulaşılan bileşiklerin sitotoksisite değerleri incelendiğinde umut vadeden sonuçlar elde edilmiştir. Sentezlenen bileşiklerden 1,5-diarilpirazol merkez halkasını içeren Bileşik 36, öncü bileşik EB38'e kıyasla her üç hücre hattı içinde potent antikanser aktivite ortaya çıkarmıştır (IC50 değerleri (Huh7)= 0.8, (MV)= 3.7 and (MCF7)= 1.5 μM). Bu sonuçlara göre EB38 yapısındaki izoksazol merkez halkasının yerine pirazol halkasının getirilmesi antikanser aktiviteleri ve farklı kanser hücre hatlarına karşı selektiviteyi önemli derecede etkilediği tespit edilmiştir. Bu sebeple sonraki sentez çalışmalarında pirazol merkez halkası ile devam edilmiş, izoksazol halkası üzerinde yapılan bazı modifikasyon çalışmaları pirazol halkası için de tekrarlanmıştır. Sonuç olarak, 3,4-diaril-izoksazol ve 1,5-diaril-pirazol türevlerinin kanser tedavisi için ileri çalışmalara aday kimyasal yapılar olarak değerleri ortaya konulmuştur.