Yeni benzimidazol türevlerinin sentezi ve mikrozomal prostaglandin E2 Sentaz-1 (mPGES-1) inhibitörü etkilerinin incelenmesi

Prostaglandinler (PG) pek çok fizyolojik ve patofizyolojik aktivitede rol alan yağ asidi yapısında moleküllerdir. Prostaglandin E2 (PGE2), ağrı, ateş ve enflamatuvar süreçlerde görev yapan ana prostaglandindir. Sitozolik fosfolipaz A2 enzimi aracılığı ile membran fosfolipitlerinden ayrılan araşidonik asit, öncelikle siklooksijenazlar tarafından prostaglandin H2'ye dönüştürülmekte ve bu ara prostanoidi substrat olarak kullanan indüklenebilir mPGES-1 enzimi, enflamatuvar PGE2 biyosentezinde görev almaktadır. Enflamatuvar hastalıklarda mPGES-1 ekspresyonu ve PGE2 üretiminin rol alması nedeniyle mPGES-1 enzimi terapötik hedef olarak dikkatleri üzerine toplamıştır. Nonsteroidal antienflamatuvar ilaçlar, COX enzimlerinin inhibisyonu sonucu diğer prostaglandinler ve tromboksan biyosentezini engelledikleri için ciddi kardiyovasküler, renal ve gastrointestinal yan etkilere sahip ilaç gruplarıdır. Bu tez kapsamında bu ilaçların yan etkilerini göstermeden seçici olarak mPGES-1 enzimini inhibe eden yeni bileşiklerin geliştirilmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla, benzimidazol ana yapısında iki bileşik serisi sentezlenmiş ve yapı etki ilişkileri incelenmiştir. Elde edilen türevler içinde Bileşik 74'ün interlökin 1β ile uyarılan A549 hücre mikrozomlarında mPGES-1 aktivitesini 0.22 nM IC50 değeri ile potent olarak inhibe ettiği gözlenmiştir. Yapılan ileri in vitro çalışmalarda bileşiğin PGE2 biyosentezini selektif olarak inhibe ettiği bulunmuştur. Bileşik 74'ün kobaylarda düşük oral biyoyararlanıma (% 16) sahip olması nedeniyle in vivo hayvan deneylerinde test edilmek üzere oral biyoyararlanımı yüksek (% 60.8) ve potent bir inhibitör olan Bileşik 72 (IC50 = 2.9 nM) seçilmiştir. Bileşik 72'nin kobaylarda in vivo antienflamatuvar, antipiretik ve analjezik etkinliği gösterilmiştir. Tez kapsamında elde edilen sonuçlara göre potent mPGES-1 inhibitörü aktivitesine ve uygun oral biyoyararlanıma sahip Bileşik 72, preklinik çalışmalara aday ilaç geliştirmek için uygun bir analog olarak belirlenmiştir.

Anahtar Kelime: Analjezikler = Analgesics ; Antiinflamatuar ilaçlar = Anti-inflammatory drugs ; Benzimidazoller = Benzimidazoles ; Farmasötik kimya = Chemistry-pharmaceutical