Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Gazi Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, FARMASÖTİK KİMYA ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2019
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: ÖMER FARUK ÇÖL
Danışman: Mehtap Uysal
Özet:
Alzheimer hastalığı (AH), kişinin günlük aktivitelerini gerçekleştirme yeteneğinde bozulma ve hastalığın ilerleyen dönemlerinde kognitif fonksiyon bozuklukları ve değişik nöropsikiyatrik semptomlarla karakterize, devamlı ilerleyen ölümcül bir nörodejeneratif hastalıktır. Yaşlılarda görülen demansın en yaygın şekli olan Alzheimer hastalığının görülme yüzdesi her beş yaşta iki katına çıkarak, 60 yaşında %1 iken 85 yaşında %30’a ulaşmaktadır. Alzheimer hastalığı ile ilgili yapılan epidemiyolojik çalışmaların sonucuna göre hasta sayısının Amerika Birleşik Devletleri’nde yaklaşık 5 milyon, dünya çapında ise 24 milyon kişi olduğu tahmin edilmektedir. Tahminler bu sayının her 20 yılda iki katına çıkarak 2020’de 42 milyona, 2040’da ise 81 milyona ulaşacağı yönündedir. Alzheimer hastalığının tedavisinde, asetilkolin düzeyinin artırılması ve bunun için de asetilkolini yıkan asetilkolinesteraz enziminin baskılanması sık başvurulan tedavi yöntemlerinden biridir. Kolinerjik anormallikler aynı zamanda bilişsel olmayan davranışsal anormalliklere ve AH'da toksik nöritik plakların birikmesine de neden olabilmektedir. Bu nedenle, kolinerjik temelli stratejiler, AH'nın diğer demans formlarının tedavisinde rasyonel ilaç geliştirilmesine yönelik bir yaklaşım olarak geçerli kalacaktır. Bütün bu bilgilerin ışığında bu tezde, asetilkolin esteraz aktivite göstermesini beklediğimiz 3(2H)-piridazinon türevi yeni 12 bileşiğin sentezi yapılmıştır. Bileşikler glioksalik asit ve asetofenon türevlerinden hareketle sentezlenmiştir. İlk basamakta elde edilen 6-sübstitüefenil3(2H)-piridazonun etil 3-bromopropiyonat ile bazik ortamdaki reaksiyonu sonucu ester türevi oluşturulmuştur. Ester yapısındaki piridazinon bileşiğinin hidrazin hidrat ile reaksiyonundan ise propiyonohidrazit türevi elde edilmiş, elde edilen bu bileşik ile çeşitli sübstitüe ve nonsübstitüe benzen sulfonilklorür türevlerinin reaksiyonu sonucunda sonuç bileşiklerine ulaşılmıştır. Sentezi yapılan ve saflaştırılan bileşiklerin yüzde verimleri, erime dereceleri, fiziksel özellikleri, ince tabaka kromatografisinde Rf değerleri belirlenmiş; yapıları IR, 1H-NMR, ve kütle spektrumu verileri ile kanıtlanmıştır. Bileşiklerin asetilkolinesteraz üzerindeki IC50 değeri referans bileşik takrinin IC50 değerinden çok düşük bulunmuştur. En etkili olan bileşik 4g, takrinden 40 kat daha aktifdir.
Anahtar Kelimeler : Asetilkolinesteraz, Butirilkolinesteraz, Piridazinon