Katı kendiliğinden emülsifiye ilaç taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesi ve in vitro – in vivo değerlendirmeler

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Gazi Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2022

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: Duygu YILMAZ USTA

Danışman: Zeynep Şafak Teksin

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Bu tez çalışmasında, pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) tedavisinde kullanılan BCS Sınıf 2 ilaç olan bosentanın çözünürlük ve buna bağlı biyoyararlanım sorununun uygun formülasyon yaklaşımları ile iyileştirilmesi hedeflenmiştir. Bu amaçla, bosentanın katı kendiliğinden nanoemülsifiye ilaç taşıyıcı sistem (S-SNEDDS) tableti geliştirilmiş ve in vitro-in vivo değerlendirmeler gerçekleştirilmiştir. S-SNEDDS tablet elde etmek için öncelikle optimum kendiliğinden nanoemülsifiye sistem (SNEDDS) formülasyonu geliştirilmiştir. Bunun için uygun yağ, sürfaktan ve kosürfaktanlar deneysel tasarım (DoE) ile Design Expert® 10 programı kullanılarak belirlenmiştir. Hazırlanan optimum SNEDDS formülasyonun in vitro karakterizasyonları (damlacık büyüklüğü, polidispersite indeksi, türbidite, % transmittans, viskozite ve stabilite) ve morfolojik incelemeleri yapılmıştır. Sıvı SNEDDS formülasyonu geniş spesifik yüzey alanı, yüksek gözeneklilik, yüksek yağ adsorbsiyon kapasiteli adsorban taşıyıcı olan Neusilin® US2 kullanılarak katı forma dönüştürülmüştür. Elde edilen farklı oranlardaki toz kütleleri üzerinde toz karakterizasyon çalışmaları (küme ve sıkıştırılmış dansite, yığın açısı, Carr indeksi, Hausner oranı), katı hal karakterizasyon çalışmaları (SEM, DSC, FT-IR, X-RPD ve BET) ve stabilite çalışmaları yapılmıştır. En uygun akış özelliği gösteren toz kütlesi belirlenerek doğrudan basım tekniği ile tablet haline getirilmiştir. Elde edilen tabletlerin karakterizasyonu (sertlik, çap-kalınlık, ağırlık sapması, ufalanma-aşınma, dağılma süresi, içerik tekdüzeliği) ve stabilitesi incelenmiştir. SNEDDS ve S-SNEDDS tablet formülasyonu için in vitro çözünme hızı, in vitro lipoliz, ex vivo permeabilite, in vivo farmakokinetik, açlık ve tokluk biyoyararlanım çalışmaları yapılmıştır. PAH oluşturulan sıçanlarda farmakodinamik çalışmalar yürütülerek ekokardiyografi ve histoloji değerlendirmeleri yapılmıştır. Farmakodinamik görüntüleme çalışmalarında In Vivo Imaging System (IVIS®) kullanılarak biyodağılım çalışmaları gerçekleştirilmiştir. SNEDDS ve S-SNEDDS tablet formülasyonlar için in vitro çözünme hızı, in vitro lipoliz ve ex vivo permeabilite çalışmalarından elde edilen sonuçlar referans ürüne (Tracleer®) göre daha yüksek bulunmuştur. SNEDDS ve S SNEDDS tablet formülasyonları tokluk durumunda AUC ve Cmax’ı sırasıyla 1,84 ve 5,15; 2,37 ve 4,73 kat artırmıştır (p<0,05). Referans ürün, SNEDDS ve S-SNEDDS tablet için in vitro çözünme hızı ve in vivo plazma konsantrasyonu arasında MathLab® 9.10 programı kullanılarak IVIVR kurulmuştur. Sonuçta, geliştirilen formülasyonlar için yüksek korelasyon elde edilmiştir. Ekokardiyografi çalışmalarında klinik etkinlik açısından anlamlı bir sonuç bulunamamıştır. Histoloji çalışmaları ile SNEDDS ve S-SNEDDS tabletin akciğer, karaciğer ve böbrekte histopatolojik parametreler üzerindeki tedavi edici etkisinin benzer olduğu ve bu formülasyonların daha düşük dozlarının referans üründen daha etkili olduğu belirlenmiştir. Biyodağılım çalışmalarında biyodağılım ve ex vivo organ tutulumunun geliştirilen formülasyonlarda arttığı görülmüş ve bu sonuç bosentanın biyoyararlanım artışını desteklemiştir.

Anahtar Kelimeler : Bosentan, katı kendiliğinden nano emülsifiye sistem, çözünme hızı, lipoliz, biyoyararlanım, IVIVR, ekokardiyografi, histoloji, biyodağılım