Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Gazi Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2017
Öğrenci: YAPRAK DİLBER ŞİMAY
Danışman: MUSTAFA ARK
Özet:Hücresel senesens, hücrelerin kalıcı olarak hücre siklusundan çıkarak çoğalma yeteneklerini kaybetmeleridir. Son yıllarda hücresel senesensin bir formu olan ilaçla-indüklenen senesens, antikanser ilaç geliştirilmesi için önemli bir mekanizma olarak düşünülmektedir. Kanser hücrelerinde ilaçla senesens indüklendiğinde, hücreler metabolik ve transkripsiyonel olarak aktif olmalarına rağmen kalıcı olarak hücre siklusundan çıkarak çoğalma yeteneklerini kaybetmektedirler. Diğer taraftan senesent hale gelen kanser hücreleri etraflarındaki mikroçevreye çeşitli faktörler salgılamaktadırlar. Salgılanan bu faktörlerin (sekretom) etraflarındaki diğer hücreler üzerinde farklı tipte etkiler oluşturdukları (proliferatif/antiproliferatif/migratuvar) gözlenmiştir. Ancak bu etkilerinin hem nitelikleri hem de sonuçları tam olarak netleşmemiştir. Yapılan çalışmalar, klinikte kullanılmakta olan farklı kemoterapötik ajanların senesens oluşumunu indüklediğini ve senesens sekretomunun gelişimine neden olduklarını göstermiştir. Kemoterapötik ilaçların oluşturduğu bu senesent hücre sekretomunun, çevre hücreler üzerinde tümör gelişimini indükledikleri ve/veya kemoterapötik ilaçlara direnç gelişimine katkı sağladıkları gösterilmiştir. Bu nedenle; kanser hücrelerinde hem senesensin oluşumu ve senesent morfolojisine ait mekanizmaların hem de senesent hücrelerin sekretomunun çevre hücreler üzerindeki etkilerinin ortaya çıkartılması konvansiyonel kanser tedavisi açısından önem taşımaktadır. Küçük G proteini Rho ve onun downstream efektörü Rho kinazın hücre kontraksiyonu, proliferasyonu, apoptozu, migrasyonu ve sekresyonu gibi çok çeşitli fizyopatolojik mekanizmada yer aldığı gösterilmiştir. Bu nedenle; bu tez çalışmasında senesense ait bu özellikler ve Rho kinaz arasındaki olası ilişkinin araştırılması amaçlandı. Öncelikle HeLa hücrelerinde doksorubisin ile senesens oluşturuldu ve daha sonra senesent hücre morfolojisinin gelişimi, senesent hücre sekretomunun salgılanması ve diğer hücreler üzerindeki olası etkileri üzerinde Rho kinaz enziminin rolü değerlendirildi. Rho kinaz enzim inhibisyonu, doksorubisin ile HeLa hücrelerinde senesensin indüklenmesini etkilemedi. Diğer taraftan hem senesent hücre morfolojisinin oluşumu hem de senesent hücrelerin sekretuvar aktivitesi Rho kinaz inhibisyonuyla baskılandı. Ayrıca, Rho kinaz enzim inhibisyonu senesent hücre sekretomunun proliferatif ve migratuvar etkinliğini de azalttı. Bulgularımız, Rho kinaz inhibitörlerinin kemoterapötik ilaçlarla kombinasyonunun, tedavi ile indüklenen senesent gelişimini etkilemeksizin sekretomunun istenmeyen etkilerini önleyebilecek yeni bir tedavi yaklaşımı olabileceğine işaret etmektedir.