Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Gazi Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, FARMASÖTİK KİMYA ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2021
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: SEMİH YAĞCI
Danışman: Gökçen Eren
Özet:
Sirtuinler (SIRT), bakteriden memeliye kadar tüm canlı gruplarında varlığını evrimsel olarak
korumuş olan nikotinamit adenin dinükleotit (NAD+) bağımlı histon deasetilaz (HDAC)
enzim ailesine mensup bir gruptur. Bu enzim grubu, NAD+ kosubstratını kullanarak histon
veya histon olmayan substratlardaki lizin kalıntılarını geri dönüşümlü olarak deasetile
etmektedir. Çok sayıda çalışma, sirtuinlerin anormal enzimatik aktivitesinin diyabet,
nörodejeneratif hastalıklar ve kanser ile bağlantılı olduğunu göstermiştir. Daha önceki
çalışmamızda yeni SIRT inhibitörü bileşiklerin keşfi amacıyla gerçekleştirilen farmakofor
temelli sanal tarama çalışması sonucu SIRT1/2 inhibitör etki gösteren ariloksibenzamit
yapısında bir bileşiğine (300 μM’da inhibisyon, SIRT1: %31,45; SIRT2: %42,47) ulaşılmıştır.
Tez çalışmamızda, daha etkili türevlere ulaşmak amacıyla bu bileşik üzerinde kimyasal
modifikasyonlar yapılarak onu yeni olmak üzere on dört bileşik tasarlanmıştır. Sentez
çalışması tamamlanan on dört bileşik, in vitro SIRT1-3 inhibitör etkileri açısından
değerlendirilmiştir. Elde edilen sonuçlara göre, GS01 (100 μM’da inhibisyon, SIRT1: %56,53;
SIRT2: %10,80), GS02 (100 μM’da inhibisyon, SIRT1: %48,15; SIRT2: inhibisyon yok) ve GS11
(100 μM’da inhibisyon, SIRT1: %46,04; SIRT2: inhibisyon yok) kodlu bileşiklerde selektif
SIRT1 inhibitör etki gözlenirken, seri içerisinde en yüksek SIRT2 inhibitör etki GS14 kodlu
bileşik (100 μM’da inhibisyon, SIRT1: %47,16; SIRT2: %51,61) için gözlenmiştir. Ayrıca,
GS01, GS02, GS11 ve GS14 kodlu bileşiklerin, yapısal modifikasyonlarla sağlanan SIRT1/2
inhibisyonundaki iyileşmenin sitotoksik özelliklerine etkisini belirlemek için MCF-7 insan
meme kanseri hücre hattına karşı in vitro sitotoksik etkileri belirlenmiştir. Bileşiklerin
sitotoksik etkileri, SIRT1/2 inhibisyon değerleriyle ilişkili bulunmuştur. Sonuç olarak,
çalışmanın başlangıç noktası olan ariloksibenzamit türevi bileşiğe göre daha etkili ve selektif
SIRT inhibitörlerine ulaşılmıştır.
Anahtar Kelimeler : Sirtuin, İlaç tasarımı, Enzim inhibisyonu