Sanal tarama ve farmakolojik değerlendirme yoluyla yeni 5-lipoksijenaz aktive edici protein (FLAP) inhibitörü bileşiklerin keşfi

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Gazi Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2017

Öğrenci: ABDURRAHMAN OLĞAÇ

Danışman: ERDEN BANOĞLU

Özet:

Lökotrienler (LT'ler) araşidonik asitten (AA) oluşan ve enflamasyona bağlı solunum hastalıkları ve kardiyovasküler hastalıklarda önemli proenflamatuar metabolitlerdir. Hem 5-lipoksijenaz (5-LO) hem de 5-lipoksijenaz aktive edici protein (FLAP) hücresel aktivasyonla oluşan yanıta bağlı olarak gerçekleşen LT biyosentezinin ilk adımı için gereklidirler. 5-LO'nun tedaviye sunulan sadece bir inhibitörü (zileuton) varken FLAP inhibitörü etkili henüz piyasaya çıkan bir ilaç etken maddesi yoktur. Bu nedenle, bu hedeflere özgü yeni inhibitor bileşiklerin geliştirilmesine yönelik çalışmaların sayısı gün geçtikçe artmaktadır. Yeni ilaç adayı bileşiklerin geliştirilmesi için ligand protein etkileşimlerinin anlaşılması oldukça önemlidir. Bu çalışmada anti-lökotrien tedavisi için yeni ve farklı kimyasal iskelet taşıyan FLAP inhibitörlerinin bilgisayar destekli sanal tarama metotlarının bir arada kullanılması yoluyla keşfedilmesi amaçlanmıştır. Ligand-temelli ve yapı-temelli yaklaşımların bir arada kullanılmasıyla daha önce yayınlanmış FLAP inhibitörlerinin aktiviteleri, bu hedefin iyileştirilmiş kristal yapısına tahmini bağlanma modları ile ilişkilendirilmiştir. Moleküler modelleme yaklaşımlarının kullanılmasıyla elde edilen sonuçlar aracılığıyla bağlanma modlarından faydalanılarak oldukça değerli sonuçlara ulaşılmıştır. Geliştirilen moleküler model araştırma grubumuz tarafından sentezlenen potent hücresel LT biyosentez aktivitesine sahip bileşikler ile valide edilmiştir (en potent molekül olan BRP-92'nin IC50 değeri 0.05 mikroM). Elde edilen sonuçların değerlendirilmesiyle yeni kemotiplerin keşfi amacıyla sanal tarama çalışması gerçekleştirilmiştir (en potent bileşiklerin IC50 değerleri 0,20 - 0,91 mikroM aralığında). Bu çalışma sonuçları gelecekte yeni etkin anti-enflamatuar öncü bileşiklerin tasarlanmasına ve geliştirilmesine yardımcı olabilecektir.