Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Gazi Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, FARMASÖTİK KİMYA ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2020
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: MERVE ERDOĞAN
Danışman: Deniz Songül Doğruer
Özet:
Tez kapsamında, benzoksazolon ve benzotiyazolon halka sistemlerine sahip 40 bileşik ayrıca benzoksazol ve benzotiyazol yapısında 2 türev olmak üzere 42 yeni bileşik sentez edildi. Sentez edilen bileşiklerin yapıları 1H-NMR, 13C-NMR, HRMS ve elementel analiz yöntemleri ile aydınlatıldı. Bileşiklerin asetilkolinesteraz (AKE) ve bütirikolinesteraz (BKE) inhibitör aktiviteleri 100 μM konsantrasyonda in vitro Ellman yöntemiyle değerlendirilerek %50’nin üzerinde inhibisyon gösteren bileşiklerin IC50 değerleri hesaplandı. En yüksek AKE inhibitör aktivite gösteren bileşik 39 (IC50=0,34 μM) ve en yüksek BKE inhibitör aktivite gösteren bileşik 34 (IC50=2,98 μM) kinetik çalışmalar için seçilerek inhibisyon tipleri belirlendi. İleri aktivite çalışmaları kapsamında ise IC50 değerlerine göre seçilen 8 bileşiğin enflamatuvar belirteçlerin (IL-1β, IL-6, TNF-α ve NO) düzeyleri üzerine etkileri, sitotoksisiteleri ve apoptotik etkileri değerlendirildi. Elde edilen sonuçlar, bileşiklerin enflamatuvar belirteçlerin düzeylerini azalttıklarını, sitotoksik olmadıklarını ve apoptoza yol açmadıklarını göstermiştir. Ayrıca 8 bileşiğin fizikokimyasal özellikleri teorik olarak hesaplandı, hepsinin Lipinski kurallarına uygun ve kan beyin bariyerini geçebilecek özellikte olduğu belirlendi. Son olarak bağlanma modlarının belirlenmesi ve yapı-etki ilişkilerinin daha iyi yorumlanması amacıyla 8 bileşiğin MOE programı kullanılarak AKE (1EVE) ve BKE (1P0I) kristal yapıları ile moleküler docking çalışması gerçekleştirilmiştir.
Anahtar Kelimeler : Alzheimer hastalığı, benzoksazolon/benzotiyazolon, enzim inhibisyonu