YENİ NİKOTİNAMİT FOSFORİBOZİLTRANSFERAZ (NAMPT) İNHİBİTÖRÜ/SİRTUİN-1 (SIRT-1) AKTİVATÖRÜ HİBRİT BİLEŞİKLERİN TASARIMI, SENTEZİ VE BİYOLOJİK AKTİVİTELERİNİN BELİRLENMESİ

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Gazi Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, -, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2025

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: FİKRİYE ÖZGENCİL

Danışman: Gökçen Eren

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Kanser hücrelerinde artan metabolizma, büyüme ve NAD⁺ tüketen enzim aktivitesi, NAD⁺'ın normal hücrelere kıyasla daha hızlı tükenmesine ve bu hücrelerin NAD⁺ eksikliğine karşı daha hassas hale gelmesine neden olmaktadır. Bu nedenle, ana NAD+ sentez yolağında hız limitleyici bir enzim olarak görev alan NAMPT, kanser tedavisi açısından önemli bir hedef haline gelmektedir. SIRT1 ise, NAD+'ı kofaktör olarak kullanarak DNA tamiri, gen ekspresyonu ve hücre ölümü gibi birçok hücresel faaliyette görev almaktadır. Tez çalışmamızda, NAMPT inhibisyonu ve SIRT1 aktivasyonunun aynı anda sağlanması ile hücresel NAD⁺ düzeylerinin daha etkili biçimde azaltılarak, NAD⁺ eksikliğine duyarlı kanser hücrelerinde daha güçlü bir antiproliferatif etki hedeflenmiştir. Bu amaçla, hem NAMPT inhibisyonu hem de SIRT1 aktivasyonu sağlayan hibrit bileşiklere ulaşmak için her iki hedefe yönelik oluşturulan farmakofor modeller ile sıralı sanal tarama çalışması gerçekleştirilmiştir. Tarama sonucunda her iki hedef için istenilen özellikleri karşılayan dokuz bileşik (F1-F9) satın alınarak in vitro NAMPT ve SIRT1 aktiviteleri belirlenmiş; F1, F2, F3 ve F5'in hem NAMPT inhibitörü hem de SIRT1 aktivatörü etkiye sahip olduğu tespit edilmiştir. Aralarından F1 güçlü NAMPT inhibitörü (IC50=0,89 µM) ve seçici SIRT1 aktivatörü (EC1,5=16,45 µM) olması nedeniyle öncü bileşik olarak seçilmiş, optimizasyon çalışmaları ile 3-[N-(arilmetil)sülfamoil]-N-(aril)benzamit türevi on iki adet bileşik (STF1-STF12) tasarlanmıştır. Bu bileşiklerden STF2 (NAMPT IC50=11,24 µM; SIRT1 EC1,5=16,98) ve STF6 (NAMPT IC50=19,15 µM; SIRT1 EC1,5=0,59 µM) kodlu bileşikler, dual NAMPT inhibitörü ve SIRT1 aktivatörü olarak belirlenmiştir. Dual etkili olarak tanımlanan F1, F2, STF2 ve STF6 kodlu bileşiklerin insan Caki-1 böbrek, HCT116 kolorektal ve Hep3B karaciğer kanser hücreleri ile insan HEK293T embriyonik böbrek hücreleri (kanser olmayan) üzerindeki etkileri incelenmiş, elde edilen bulgular, bu bileşiklerin NAMPT ve SIRT1 üzerindeki etkileri ile ilişkilendirilmiştir.