Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Gazi Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2007
Öğrenci: CANAN İSKENDEROĞLU
Danışman: FÜSUN ACARTÜRK
Özet:Heparin ve duguk molekul aglrllkl~h eparin (DMAH) derin ven trombozunun ve pulmoner embolinin onlenmesinde ve tedavisinde yaygln olarak kullanllan antikoagulanlardlr. Heparin, oral antikoagulanlara gore tedavideki ustunlugu ve daha guvenilir olmas~ nedeniyle daha avantajl~dlr. Ancak heparinin fraksiyonlanmas~ veya depolimerizasyonu ile elde edilebilen DMAH'ler, heparine gore biyoyararlan~md~a ha yuksek, kanama yapma riski daha az oldugundan daha ~ otkerc ih edilmektedir.DMAH preparatlar~ sadece parenteral yoldan kullanllmaktad~r. DMAH'ln yuksek oranda negatif yuk yogunluguna sahip olmas~,~ o hkid rofilik olmas~v e buyuk molekullu yap~da olmas~ oral biyoyararlan~m~ns~ln ~rland~rlr.Ancak parenteral uygulama hasta i ~ i n zahmetlidir ve parenteral preparatlarln hazlrlanmaslndaki iglemler ve maliyet fazladlr. Bu nedenle alternatif uygulama yollarlna yonelik ~egitlfio rmulasyonlar aragtlrllm~gt~r. Bu ~al~gmaddaa DMAH1in, en fazla tercih edilen uygulama yolu olan oral yolla uygulanacak bir formulasyonunun geligtirilmesi ve antikoagulan etkinligin saglanmas~ amaslanmlgtlr. Bu ama~laki tozan mikropartikul ve tabletleri, ~ozeltis, iklodekstrinli ~ozeltvie aljinat boncuk lar hazlrlanm lgt~r. Kitozan i~erenfo rmulasyonlar bagarlll olmamlgtlr. Aljinat boncuklarda z3 faktoriyel tasar~m uygulanarak, etkin madde:polimer oranl, sertlegtirici madde konsantrasyonu ve sertlegtirme suresi gibi degigkenlerin sallnan ilac~n% 50'si i ~ i nge Gen sureye (f%50v) e % tutulan etkin maddeye etkisi degerlendirilmigtir. Aljinat ile CaCI2 araslndaki iyonik etkilegme sonucu boncuklar olugturulmugtur. Aljinat derigimi % 2, etkin madde:polimer oranl 1:l ve 1:2, CaCI2 derigimi 0.2 ve 0.5 M ve sertlegtirme suresi 15 ve 30 dk olarak se~ilmigtir. Tutulan etkin madde oranlnln, tum formulasyonlarda % 55.8-85.4 araslnda degigtigi gozlenmigtir. Tutulan etkin madde oranl, CaCI2 derigiminin ve etkinmadde:aljinat oranlnln artmaslna bag11 olarak artmlgtlr. Sertlegtirme suresinin artlrllmas~ylatu tulan etkin madde oranl ~ okku ~ukm iktarda azalmlgtlr.Boncuklarda 2 saat pH 1.2'de ard~ndan bir saat pH 6.8'de sal~m deneyi ger~eklegtirilmigtir. Tum boncuk ormulasyonlar~ pH 1.2'de 2 saat boyunca bir miktar gigerek -dag~lmadan- etkin maddenin % 37.7-62.0'11k klsmln~ salmlgtlr.Boncuklar pH 6.8'e allndlklar~ndai se yarlm saatte par~alanaraki ~indetu m etkin maddenin tamamen sallnd~gg~oz lenmigtir. CaCI2 konsantrasyonu artlrlld~glndae tkin madde:aljinat oranl 1: Ii ken sal~m ~ I ZdIa azalmlgtlr, ancak etkin madde aljinat oranl 1: 2 iken sal~m~ I ZaIr tmlgtlr.Sertlegtirme suresinin sal~mh ~zlnae tkisi duguk olmakla birlikte sertlegtirici konsantrasyonuna gore degigmigtir. Faktorlerin % tutululan etkin madde ve f%50 cevab~na etkisinin varyans analizi ile degerlendirilmesi yapllmlgtlr, ayrlca 23 faktoriyel denemesi dogrusal modellere uygulanmlgtlr. Sonu~tae tkin madde:aljinat oranl, CaCI2 konsantrasyonu, ve sertlegtirme suresinin etkilerinin onemli oldugu ve birbirinden bag~ms~ozlm ad~g~ gozlenmigtir. Etkin madde:aljinat oranl ve CaCI2 konsantrasyonunun, sertlegtirme suresine k~yaslad aha fazla etkili oldugu gorulmugtur.Boncuk verimi, % tutulan etkin madde oranl ve f%50c evab~a qslndan en iyi sonucu, 1:2 oranlnda etkin madde:aljinat ve 0.5 M CaCI2 ile 15 dakika sertlegtirilerek hazlrlanan formulasyonun (FH7) verdigi gozlenmigtir. Aljinat boncuklarda verimin % 79.5 ile % 98.7 araslnda degigtigi gozlenmigtir. Partikul boyutu 1325-1584 pm bulunmugtur. Aljinat boncuklarda DSC, X-lgln~ klrlnlm~ ve FT-IR incelemeleri sonucu DMAH'in saf oldugu ve aljinat boncuga yuklendigi gozlenmigtir. Aljinat boncuklarda SEM ol~umleri sonucu aljinat boncuklar~n ve DMAH i~eren aljinat boncuklar~n kuresel bi~imdeo lduklar~g ozlenmigtir. In vivo deneylerde 2.5-3 kg aglrl~glnda Yeni Zellanda tipi tavganlar kullanllarak, zamana karg~A Xa seviyeleri tayin edilmigtir. AUC ve Cmakdse gerleri hesaplanm~gtlr.Kitozan tablet formulasyonlar~ (1500, 3000, 5000 IUIkg DMAH) tavgalara oral yoldan uygulanmlgtlr, etkinlik gozlenmemigtir. Absorbsiyon artlrlcl olarak dimetil-P-siklodekstrinin tercih edildigi ve %5 oranlnda kullanlldlgl DMAH ~ozeltfio rmulasyonu ile 5000 IUIkg doza qkllmlgtlr ancak herhangi bir etkinlik gozlenememigtir. DMAH i~eren ~ozeltiyle (5000 IUIkg), bog ikropartikullerle, sadece siklodekstrin i~eren Cozeltiyle oral uygulama sonucu herhangi bir etkinlik gozlenmemigtir.Aljinat boncuklarla (FH7) 5000 IUIkg dozda DMAH'in tavganlara uygulanmasl sonucu iki saat sonunda anti Xa etkinligi seviyesi 0.360 IUImL'ye ulagmlgtlr ve antikoagulan etkinlik saglanmlgtlr (>0.2 IUIkg).DMAH i~eren aljinat boncuklarln DMAH ~ozeltisine gore biyoyararlanlml 69.3 kat artlrdlgl bulunmugtur. DMAH ~ozeltisi 100 IUIkg dozda iv olarak uygulanmlgtlr ve mutlak biyoyararlanlm hesaplanmlgtlr. Mutlak biyoyararlanlm % 2.10 bulunurken, bag11 biyoyararlanlm DMAH ~ozeltisine gore % 6930 bulunmugtur. Oral uygulanan DMAH Cozeltisinin mutlak biyoyararlanlml ise % 0.0303 olarak hesaplanmlgtlr. Tavgan midelerinin histolojik olarak incelenmesi sonucu aljinat boncuklarln biyoadezif ozellik gostererek mide duvarlnl kapladlgl ve etkisinin US saat devam ettigi gozlenmigtir. DMAH'in aljinat boncuk ile verilmesiyle, DMAH'in ~ozeltoi larak uygulandlglnda neden oldugu deformasyonun klsmen onlendigi belirlenmigtir. so nu^ olarak DMAH i~eren aljinat boncuklarln tavganlara oral yoldan uygulanmasl ile antikoagulan etkinlik saglanmlgtlr.