Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Gazi Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2008
Öğrenci: BURCU ÇALIŞKAN ERGÜN
Danışman: ERDEN BANOĞLU
Özet:Arasidonik asit metabolizmasının iki önemli yolagı siklooksijenaz (COX) ve 5- lipoksijenaz (5-LOX) yolaklarının birlikte inhibisyonunu saglayan ilaçların daha güçlü antienflamatuvar etkinlikle birlikte, daha iyi gastrointestinal ve kardiyovasküler güvenilirlik saglayacagı düsünülmektedir. Bu yaklasım esas alınarak bu çalısmada COX ve 5-LOX enzim yolaklarının birlikte inhibisyonunu saglayan öncü bilesiklere ulasmak hedeflenmistir. Bu amaçla, 1,5-diarilpirazol-3-propanoik asit genel yapısındaki bilesiklerde pirazol halkasının 1. konumunda kloropiridazin, metoksipiridazin ve piridazinon halkaları tasıyan türevler hazırlanmıstır. Bu üç seride yer alan bilesikler pirazol halkasının 5. konumunda nonsübstitüe fenil ve F, Cl, Br, OCH3, CH3, CF3, SO2CH3 sübstitüe fenil halkaları tasımaktadır. Bu bilesiklere ek olarak piridazin halkasında metilsülfonil grubu ve nonsübstitüe fenil tasıyan 1,5-diarilpirazol türevi de hazırlanmıstır. Bu çalısmada literatürde kayıtlı olmayan otuz yeni bilesigin sentezi gerçeklestirilmis, yapıları spektral veriler ve elementel analiz sonuçlarıyla kanıtlanmıstır. Elde edilen yirmialtı final bilesigin COX ve 5-LOX enzim inhibitör etkileri arastırılmıstır. Sentezlenen türevlerden 3-[1-(6-kloropiridazin-3-il)-5-(4-triflorometil fenil)-1H-pirazol-3-il]propanoik asit (2g) COX-1 ve COX-2 enzimlerini sırasıyla 1.5 ve 1.6 μM IC50 degerleri ile inhibe etmistir. Bunun yanında, 3-[1-(6-kloropiridazin-3-il)-5-(4- florofenil)-1H-pirazol-3-il]propanoik asit (2b) ve 3-[1-(6-kloropiridazin-3-il)-5-(4- metilfenil)-1H-pirazol-3-il]propanoik asit (2f) türevlerinin 5-LOX enzimi inhibitör etkileri için IC50 degerleri 12 ve 14 μM olarak saptanmıstır. Moleküler modelleme çalısmaları ile inhibitör bilesiklerin enzim aktif bölgesiyle önerilen baglanma sekilleri belirlenerek daha ileri arastırmalar için ipuçları elde edilmistir. Sonuç olarak, kloropiridazin halkası tasıyan Bilesik 2b, 2f ve 2g’in öncülügünde ileri çalısmalarla aynı bilesikte COX/5-LOX dual etkinin elde edilmesi mümkün görülmektedir.