Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Gazi Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2017
Öğrenci: BURCU KILIÇ
Danışman: DENİZ SONGÜL DOĞRUER
Özet:Tez çalışmamızda, 6-(sübstitüefenil)piridazin-3-karboksamit ve 6-(sübstitüefenil)piridazin-3-il propanamit yapısında 21 yeni bileşik sentezlendi. Bunlara ek olarak piridazin halkasının fenil halkası ile değiştirildiği 5'i yeni 7 bileşik hazırlandı. Sentez edilen bileşiklerin yapıları 1H-NMR, 13C-NMR, HRMS ve elementel analiz verileri ile kanıtlandı. Daha sonra, bileşiklerin 10µM konsantrasyonda asetilkolinesteraz (AKE) ve butirilkolinesteraz (BKE) inhibitör aktiviteleri in vitro Ellman yöntemiyle değerlendirildi ve %50'nin üzerinde inhibisyon oluşturan bileşiklerin IC50 değerleri hesaplandı. En yüksek AKE inhibitör aktiviteye sahip bileşik 8 (IC50=0,11 µM) ve en yüksek BKE inhibitör aktiviteye sahip bileşik 16 (IC50=0,59 µM) enzim ihibisyon tipinin belirlenmesi amacıyla kinetik çalışmalar için seçildi. Ayrıca yüksek AKE inhibitör aktivite gösteren bileşikler seçilerek, asetilkolinesteraz bulunmayan (AKE-) ve bulunan (AKE+) koşullarda Aβ agregasyonuna etkileri Tiyoflavin T testi ile incelendi. Test edilen bileşiklerden, bileşik 2 ve 10, donepezil seviyesinde AKE ile uyarılmış Aβ agregasyon inhibisyonu göstermiştir. Bu çalışmalara ilave olarak bağlanma modlarının belirlenmesi ve yapı-etki ilişkilerinin daha iyi yorumlanması amacıyla moleküler kenetlenme (docking) çalışması da yapılmıştır. Seçilen bileşiklerin hem AKE (1EVE) hem de BKE (1P0I) kristal yapıları ile docking çalışmaları MOE programı kullanılarak gerçekleştirilmiş. En yüksek AKE inhibitör aktiviteye sahip bileşik 8'in karışık tipte enzim inhibisyonu oluşturması ve moleküler kenetlenme sonuçları enzimin hem katalitik hem de periferal bölgeleri ile etkileşebildiğini göstermiştir.