5-lipoksijenaz inhibitörlerinin sentezi ve biyolojik aktiviteleri üzerinde çalışmalar
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Gazi Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, -, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2012
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: ERŞAN ÇELİKOĞLU
Danışman: ERDEN BANOĞLU
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:ÖZETLT'ler birçok hastalıkta proenflamatuvar etkileri nedeniyle önemli rol oynayan lipit medyatörlerdir. LT biyosentezinin ilk adımı, 5-LO enzimi tarafından katalizlenen AA'nın, 5-HPETE ve daha sonra LTA4'e dönüşümüdür. Ayrıca LT ürünlerinin oluşumunda FLAP'ın, AA'nın 5-LO'ya transferinde rolü olduğu gözlemlenmiştir. Bu yüzden, LT biyosentezinin inhibisyonu, ya doğrudan 5-LO enzim inhibisyonu ya da FLAP proteininin inhibisyonu ile dolaylı olarak mümkündür. Yakın zamanda 5-LO kristal yapısının aydınlatılması, enflamatuvar hastalıklar, kardiyovasküler hastalıklar ve kanser gibi hastalıkların ?antilökotrien tedavide? değeri olabilecek, LT biyosentezini erken basamakta engelleyen yeni 5-LO inhibitörlerinin geliştirilmesine olanak sağlamaktadır. Bu amaçla, izoksazol ana yapısına bağlı kalarak, lineer izoksazol, 4,5-diaril-3-metilizoksazol ve 4,5-diaril-3-karboksilikasitizoksazol yapılarında toplamda yirmi dokuz adet bileşik tasarlanıp sentezlenmiş ve bu bileşiklerin insan PMNL hücrelerinde LT biyosentezi inhibitör etkileri araştırılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin yapıları spektral ve elementel analiz verileriyle kanıtlanmıştır.Test edilen bileşiklerin LT biyosentez inhibitör etkileri değerlendirildiğinde lineer izoksazol türevlerinden ter-bütil 4-[({5-[4-(benziloksi)fenil]izoksazol-3-il}metil)amino]piperidin-1-karboksilat (7e), LT biyosentezini 1.5 µM IC50 değerinde inhibe ederek en etkili türev olarak bulunmuştur. Bunun yanında,1-({5-[4-(benziloksi)fenil] izoksazol-3-il}metil)-4-(2-furoil)piperazin (7d) için LT biyosentezi inhibisyonu için IC50 değeri 5 µM, 1-({5-[4-(benziloksi)fenil]izoksazol-3-il}metil)-4-[4-(triflorometil)benzil]piperazin (7a) ve 1-({5-[4-(benziloksi)fenil]izoksazol-3-il}karbonil)-4-(4-ter-bütilbenzil)piperazin (8) bileşikleri için IC50 değerleri 8 µM olarak bulunmuştur. Karboksilik asit türevlerine ait sonuçlara bakıldığında ise izoksazol halkasının 5'inci konumundaki fenil halkasında 2-CH3 taşıyan türevlerin 10 µM konsantrasyonda en aktif türevler olduğu görülmüş ve bu sonuçlar doğrultusunda ileri çalışmalar yapılması planlanmaktadır.