Baş boyun yassı epitel hücreli karsinomlarında siklooksijenaz-2, 12-lipoksijenaz ve indüklenebilir nitrik oksit sentaz genlerinin ekspresyon düzeylerinin belirlenmesi
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Gazi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Cerrahi Tıp Bilimleri, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2008
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: FATİH ÇELENK
Danışman: İSMET BAYRAMOĞLU
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Baş boyun yassı hücreli karsinomları dünya çapında önemli bir sağlık problemi, beşinci en yaygın kanser türü ve ölüm sebebidir. Baş boyun yassı hücreli karsinomlarının gelişiminde alkol, sigara, beslenme, meslek, viral enfeksiyon ve kötü ağız bakımı gibi belirli risk faktörleri olmasına rağmen, bu hastalığa yol açan mutasyonel olaylardan sorumlu net mekanizma henüz tanımlanamamıştır. Bununla birlikte sayılan risk faktörleri baş boyun kanserlerinin %5-10'unu açıklamamaktadır. Kronik inflamasyonun uzun zamandır pek çok bölgede kanserle ilişkisi, tümör oluşumunun önemli bir bileşeni olduğu bilinmektedir, fakat sorumlu mekanizma tam olarak tanımlanamamıştır.Biyoaktif lipidlerin oluşumuna yol açan eikozanoid metabolizmasının kanser oluşumuna yol açtuğı bilinmektedir. Siklooksijenaz (COX) ve lipooksijenaz (ALOX) yolaklarının metabolizmasının baş boyun kanserli hastaların tümör dokularında, plazmalarında ve tükrüklerinde arttığı bulunmuştur. Ayrıca, araşidonik asit metabolizmasıyla ilişkili çeşitli enzim ve genlerin farklı ekspresyonları yassı hücreli karsinogeneze katkıda bulunmaktadır. Son dönemlerde, COX enziminin tümör oluşumundaki rolü üzerinde durulmaktadır. Baş boyun kanserli hastalarda COX-2'nin aşırı eksprese edildiğini gösteren pek çok çalışma mevcuttur. Artan COX-2 seviyeleri karsinogeneze ksenobiyotik metabolizma, apoptosis, immun yanıt ve anjiojenez üzerine olan etkileri yoluyla katkıda bulunur. Lipooksijenazın katalizlediği araşidonik asit metabolizmasının kanser oluşumundaki fonksiyonel rolü konusunda yeterli veri mevcuttur. Özellikle ALOX5 ve platelet tip ALOX12 izoenzimleri genel olarak prokarsinojenik kabul edilirler. ALOX12 melanoma, prostat ve epidermal kanserler gibi farklı kanserlerde saptanmıştır. 12-HETE, ALOX12'nin tümör büyümesini ve hareketini düzenleyeci roldeki tek metabolitidir. Fakat 12-HETE'nin baş boyun yassı hücreli karsinomlarındaki rolü tam olarak araştırılmamıştır.Nitrik oksit (NO), nitrik oksit sentaz (NOS) enzimi aracılığı ile L-arjinin'inden oluşur. NOS'un birbirine yapısal olarak çok benzeyen 3 izoformu bulunmaktadır; Nöronal NOS (nNOS), indüklenebilir NOS (iNOS ), endotelyal NOS (eNOS). nNOS ve eNOS sırasıyla nöronlarda ve endotel hücrelerinde sürekli mevcuttur ve intraselüler Ca2+ yükselmesine ihtiyaç duyarlar. Bu izoformlar esas olarak kalsiyum girişi ile düzenlenir ve kısa zaman periyodunda düşük seviyede NO üretirler. Diğer yandan, iNOS her hücre tipinde sitokinler tarafından indüklenmesi şarttır ve uzun zaman periyodlarında yüksek konsantrasyonlarda NO üretebilirler. Meme, özofagus, barsak, prostat ve baş boyun kanserlerinin dahil olduğu pek çok malign tümörde iNOS'un eksprese edildiği bildirilmektedir. NOS hem tümör oluşumuna katkıda bulunup hem de inhibitör etkiye sahip olduğu için, NOS'un tümör biyolojisindeki rolü çok az anlaşılabilmiştir.Bu çalışmada COX-2, ALOX12 ve iNOS genlerinin baş boyun yassı hücreli karsinomlarında komşu normal dokuyla karşılaştırıldığında aşırı eksprese edilip edilmediği araştırılmıştır. Yirmi iki hastadan rezeksiyon sırasında kanser dokusu (5x5mm) ve komşu normal mukoza temin edildi. Yassı hücreli karsinom parçaları steril ependorf tüplere yerleştirildi ve hemen sıvı azotta donduruldu. Tüm dokular analiz zamanına kadar -80ºC'de saklandı. COX-2, ALOX12 ve iNOS genlerinin ekspresyon seviyeleri real-time PCR ile saptandı. Tüm hastaların tümör dokularında COX-2 gen ekspresyon miktarında gözlenen yaklaşık 11 katlık artışın istatistiksel açıdan anlamlı olduğu belirlendi (p = 0,001). ALOX12 geninin ekspresyon miktarına bakıldığında tüm tümör dokuları için belirlenen yaklaşık 4 katlık artmanın da istatistiksel açıdan anlamlı olduğu belirlendi (p = 0,011). Buna karşın iNOS geninin transkripsiyonundaki 2 katlık artışın, tüm tümör dokuları ile sağlıklı kontrol dokuları karşılaştırıldığında istatistiksel açıdan anlamlı olmadığı bulunmuştur (p = 0.286) Fakat larenks kanserli hastalarda iNOS geninin ekspresyon miktarının kontrol dokularına kıyasla 3 kat arttığı belirlenmiştir (P = 0.041). Bu veriler COX?2 ve ALOX12'nin tüm baş boyun kanserlerindeki potansiyel rolünü göstermektedir. Ayrıca üç enzimin de larenks kanserlerinde potansiyel rolü bulunmaktadır.