Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Gazi Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, FARMASÖTİK KİMYA ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2020
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: KÜBRA İBİŞ
Danışman: Erden Banoğlu
Özet:
Kanser; genetik ve/veya çevresel koşulların etkisiyle tetiklenen bir takım biyolojik
mekanizmalarla kontrolsüz büyüme ve çoğalma özelliği kazanmış hücrelerin vücuttaki farklı
doku ve organları istila etmesiyle karakterize bir hastalıktır. Dünya genelinde birçok
araştırmacı; kanser hücrelerine karşı seçici, daha az yan etkili ve daha iyi bir yaşam kalitesi
sunan tedavi seçenekleri için çalışmaktadır. Yapılan birtakım önemli araştırmalar
incelendiğinde, izoksazol halkası içeren bazı bileşiklerin farklı mekanizmalarla antikanser
aktivite gösterdikleri belirlenmiştir. Bunun yanı sıra, yapılan çalışmalardaki dikkate değer bir
diğer kimyasal yapı ise piperazin halkasıdır. Bu bilgiler ışığında; araştırma grubumuzun,
antikanser etkili olabilecek yeni öncü bileşik keşfi amacıyla yürüttüğü bir tarama
çalışmasında izoksazol-piperazin hibrit (BRP29) bir bileşik keşfedilmiştir. Bu bileşik;
karaciğer (Huh7, Mahlavu), meme (MCF7) ve kolon (HCT116) kanseri hücre hatlarına karşı
test edildiğinde sırasıyla 1,7; 11,7; 2,9 ve 6,0 M IC50 değeri ile sitotoksisite göstermiştir.
Bu tez kapsamında, BRP29’un antikanser etkinliğini geliştirmek üzere tasarlanıp
sentezlenen yeni analoglar arasındaki yapı-etki ilişkisi çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Bu
amaçla BRP29 yapısındaki 4-triflorometilbenzilpiperazin yan zinciri korunurken molekülün
benziloksifenil grubu üzerinde yapılan modifikasyonlar ile aktivite arasındaki ilişki
incelenmiştir. Sonuçta benzil grubunun 3. konumunda nitril sübstitüsyonu (6i) ile Huh7
karaciğer ve MCF7 meme hücrelerine karşı potent (IC50= 0,1 ve 0,8 M) fakat daha agresif
Mahlavu hücrelerine karşı daha az potent (IC50= 10,6 M) antikanser aktivite tespit
edilmiştir. İleri yapı-etki çalışmalarında 3-siyanobenzil grubu korunurken orta fenil halkası
üzerinde 3-F sübstitüsyonu (26c) her üç hücre hattı için de potent antikanser aktivite ortaya
çıkarmıştır (IC50= 0,1; 0,38 ve 0,5 M). Seçilmiş potent türevler ile yapılan moleküler biyoloji
çalışmaları bu bileşiklerin hücre döngüsünü farklı fazlarda etkilediği, kanser hücre
hatlarında apoptotik hücre sayısını arttırdığı ve hücre içinde apoptotik proteinlerin
seviyelerini etkileyerek hücre ölümünü tetiklediğini ortaya çıkarmıştır. Sonuç olarak bu tez
kapsamında sentezlenen bileşiklerden en aktif türev olan Bileşik 26c’nin, antikanser ajan
olarak daha ileri klinik gelişim potansiyeline sahip olduğu gösterilmiştir.
Anahtar Kelimeler : Antikanser aktivite, izoksazol, piperazin