Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Gazi Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2018
Öğrenci: AYŞE ÖZDEN SOYDAŞ
Danışman: VEDAT BULUT
Özet:Romatoid artrit (RA), en sık rastlanılan sistemik otoimmün, el ve ayak küçük eklemleri başta olmak üzere simetrik olarak eklemlerde artrite yol açan, kalıcı eklem hasarı ve sakatlığa neden olabilen, kronik yangısal bir hastalıktır. Romatoid artrit (RA) gibi çeşitli otoimmün hastalıklarda triptofan katabolizmasındaki değişiklikler ile ilgili kanıtlar bulunmaktadır. Triptofan yıkılımını başlatan enzim olan indolamin-2,3-dioksijenaz (IDO) aktivasyonunun bir göstergesidir. E-selektin 115 kDa'luk bir glikoprotein olup, TNF ve İL1 gibi proinflamatuvar sitokinlere yanıt olarak erken dönemde ifade edilen bir adezyon molekülüdür. E-selektin promoter kontrolündeki gen ekspresyonu yangının başladığı ilk birkaç saatlik evrede terapötik ajanın üretilerek devreye girmesini sağlayabilir. Bu tez çalışmasında yangı sırasında sentezlenen proinflamatuvar sitokinler ve mediyatörler tarafından uyarılabilen E-selektin promotorun kontrolü altında IDO geninin ifade düzeyini arttırarak otoimmün yanıt baskılanmaya çalışılmıştır. Ayrıca, fare artrit modelinde bu orijinal gen tedavisi yaklaşımının uygulanabilirliği ile bir gen tedavi protokolü oluşturulması hedeflenmiştir. Bu çalışmadan elde edilen ana bulgular, insan IDO gen ekspresyonunun pELAM-1pro/hIDO ile transfekte edilen hücre hatlarında İL-1β ile uyarıyı takiben anlamlı derecede arttırılabildiği; hastalıkla indüklenen İDO ekspresyonunu sağlayan bu gen kombinasyonu artrit oluşturulan farelere lipozom aracılı olarak aktarıldığında klinik ve histopatolojik olarak belirgin olarak iyileşme sağladığı şeklinde özetlenebilir. Artritin belirgin olarak oluştuğu farelerde 3. haftadan itibaren yapılan izlemlerine bakıldığında özellikle indüklenebilir İDO eksprese eden plazmit transfer edilmiş hem genç hem de yaşlı farelerde belirgin olarak klinik iyileşme (eklem kalınlığında gerileme) gözlenmiştir. Çalışmadaki yaklaşım sadece yangı sırasında lokal olarak üretilecek olan immünoterapötik molekülün sentezlenmesi temeline dayandığı için sistemik yan etki olasılığının çok düşük olması ve ileride geliştirilecek uygun ve kalıcı gen transferi metodlarıyla uygulandığında, tekrarlayan enjeksiyon veya uygulamalar yapmaksızın hayat boyu koruyucu ve/veya tedavi edici bir özelliğe sahip olabilecek görünmektedir. Bu yaklaşımın sadece RA değil diğer otoimmün ve otoinflamatuvar hastalıklarda da uygulanabilir olma potansiyeli mevcut olup çalışmamız bu konuda yapılacak birçok yeni projeye de ışık tutacak nitelik taşımaktadır.