Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Gazi Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2014
Öğrenci: AYSUN ÖZDEMİR
Danışman: MUSTAFA ARK
Özet:Son yıllarda yapılan araştırmalar ile kardiyak glikozitlerin çeşitli kanser hücrelerinde apoptotik ve antiproliferatif etkiye sahip oldukları belirlenmiştir. Rho kinazlar'ın (ROCK I ve ROCK II) ise kanser hücre gelişimi ve metaztazında da önemli rol oynadıkları gösterilmiştir. Bu tez kapsamındaki çalışmalarla kardiyak glikozitlerin indükledikleri sitotoksik etkilerde Rho/Rho kinaz yolağının kanser hücrelerinde işlevsel olup olmadığı araştırılmıştır. Kardiyak glikozit olan ouabain, digoksin ve bufalin konsantrasyon-bağımlı olarak HeLa, MCF-7 ve HepG2 kanser hücrelerinde hücre ölümüne neden olmuştur. ROCK inhibitörü olan Y27632 ise bu hücre ölümünü etkilememiştir. Ayrıca kardiyak glikozitler HeLa hücrelerinde membran tomurcuk oluşumunu artırmıştır. Fakat Y27632 kardiyak glikozitlerin neden olduğu membran tomurcuk oluşumunu engellememiştir. Uvabain uygulaması her üç hücre tipinde de ROCK I'in kesilmesine aracılık etmiştir. Diğer taraftan uvabainin neden olduğu ROCK II kesilmesi sadece HeLa ve HepG2 hücrelerinde gözlenmiştir. ROCK II'nin kesilmesi Y27632 tarafından engellenmez iken tüm kaspazları inhibe eden z-VAD-fmk, kaspaz 2 inhibitörü olan z-VDVAD-fmk ve kaspaz 3 inhibitörü olan z-DEVD-fmk bu kesilmeyi önlemiştir. Uvabain uygulaması hem HeLa hem HepG2 hücrelerinde kaspaz 2 aktivasyonunu artırırken, HeLa hücrelerinde ROCK aktivasyonunu da artırmıştır. Ayrıca uvabain ERM proteinlerininin fosforilasyonunun membran tomurcuklarında lokalize olmasına neden olmuştur. Sonuç olarak bulgularımız daha önce endotel hücrelerinde yapmış olduğumuz çalışmamız ile uyumlu olarak kanser hücrelerinde kardiyak glikozitlerle indüklenen hücre ölümünde ROCK kinazın işlevi olduğunu göstermiştir. Fakat bu çalışmamızda normal hücrelerden farklı olarak kanser hücrelerinde kardiyak glikozit aracılıklı hücre ölümlerinin ROCK inhibisyonundan etkilenmediği görülmüştür. Bu durum kanser tedavisinde kardiyak glikozitlerle oluşturulacak sitotoksisite ve ROCK inhibisyonu ile sağlanacak antimigratuar etkinin kombine kullanımı ile elde dilecek yeni tedavi yaklaşımlarına katkı sağlayacaktır.