Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Gazi Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2024
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: Burcu TİMUR
Danışman: Zeynep Şafak Teksin
Özet:
Eksemestan meme kanserinin hormonal tedavisinde kullanılan, kanser hücrelerinin büyümesi ve gelişmesi için gerekli östrojen sentezini inhibe eden bir aromataz inhibitörüdür. Tez çalışması kapsamında eksemestanın suda düşük çözünürlük ve düşük biyoyararlanım sorununun kendiliğinden emülsifiye ilaç taşıyıcı sistem (SEDDS) formülasyon stratejisi yaklaşımıyla çözülmesi amaçlanmıştır. SEDDS formülasyonlar etkin madde çözünmüş halde taşıdığından düşük çözünürlüğe sahip ilaçlar için umut vadeden bir yaklaşımdır. Bu amaçla, eksemestan yüklü SEDDS formülasyonları Box-Behnken deneysel tasarım yaklaşımı ile Design Expert® V11 programı kullanılarak geliştirilmiştir. Hazırlanan eksemestan yüklü SEDDS formülasyonları damlacık boyutu, polidispersite indeksi, seyreltme ve pH’ya dayanıklılık, viskozite, %Transmittans, stabilite ve in vitro çözünme hızı çalışmaları ile değerlendirilmiştir. SEDDS’lerin antiproliferatif etkinliği MCF-7 hücre hattı kullanılarak değerlendirilmiştir. Formülasyonlar, eksemestan çözeltisine göre daha düşük hücre canlılığı sağlamıştır. SEDDS formülasyonlardaki yağ oranı, sindirilebilir sürfaktan varlığı, kosolvan kullanımı ve miktarının SEDDS formülasyonun performansına etkisi in vitro lipoliz çalışması ile incelenmiştir. Lipoliz oranı ve kosolvan miktarı düşük formülasyonlar sulu fazda daha yüksek eksemestan miktarı sağlamıştır. İn vitro lipoliz çalışması, sink koşulu sağlayan absorpsiyon basamağını içermemesi nedeniyle, ex-vivo permeabilite ve in situ intestinal perfüzyon yöntemleriyle birleştirilmiştir. SEDDS formülasyonlarının eksemestan permeabilitesine etkisi birleşik lipoliz – ex-vivo permeabilite ve birleşik lipoliz - in situ intestinal perfüzyon yöntemleriyle değerlendirilmiştir. Birleşik yöntemlerin sonuçlarına göre formülasyon lipoliz oranı ve kosolvan miktarı eksemestan permeabilitesini etkilememiştir (p>0,05). SEDDS formülasyonlardan eksemestan absorpsiyonu referans ürüne göre daha yüksek bulunmuştur. İn situ perfüzyon çalışmasından hareketle insanda absorbe edilen doz fraksiyonu (%Fa) kestirimi yapılmıştır. SEDDS formülasyonların insandaki eksemestan absorpsiyonunu artırdığı tahmin edilmiştir. Böylece referans ürüne kıyasla daha düşük dozda eksemestan içeren SEDDS formülasyonlarının, eksemestanın çözünürlüğünü artırmasıyla etkinliğinin de artırıldığı kanıtlanmıştır.
Anahtar Kelimeler : Eksemestan, kendiliğinden emülsifiye ilaç taşıyıcı sistemler, Box Behnken deney tasarımı, in vitro çözünme, in vitro lipoliz, in situ intestinal perfüzyon