Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Gazi Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, FARMASÖTİK KİMYA ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2019
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: FİKRİYE ÖZGENCİL
Danışman: Gökçen Eren
Özet:
Nikotinamit fosforiboziltransferaz (NAMPT), memelilerde nikotinamit adenin dinükleotit
(NAD+) sentez yolağında nikotinamit ile 5-fosforibozil-1-pirofostatın (PRPP) nikotinamit
mononükleotit (NMN) oluşturmak üzere kondenzasyonunu katalizleyen önemli bir
enzimdir. NAD+, hücrenin hayatta kalmasını sağlayan kalsiyum dengesi ve mobilizasyonu,
antioksidasyon, gen ekspresyonu, immünolojik fonksiyonlar ve hücre ölümü gibi birçok
hücresel süreçte gerekli olan bir düzenleyicidir. Poli(ADP-riboz) polimeraz (PARP) ve
Sirtuin (SIRT) ailesi gibi enzimlerin NAD+’ı substrat olarak kullanıyor olmasının keşfi ve
NAD+ seviyesinin sitokin regülasyonu, metabolizma ve yaşlanma üzerine etkisi olabileceği
düşüncesi ile yakın zamanda intraselüler NAD+ üzerine olan ilgi artmıştır. Buna ek olarak,
çeşitli kanser türlerinde NAMPT enziminin upregüle olduğu bulunmuştur. Hem bu nedenle
hem de NAD+ sentez yolağındaki önemi sebebiyle, NAMPT enzimi kanser tedavisinde
dikkat çekici bir hedef haline gelmiştir. Literatürde çeşitli kimyasal yapılarda etkili ve
selektif NAMPT inhibitörleri bildirilmiştir. Bu çalışmada, literatürde kayıtlı, amit, üre ve
siyanoguanidin türevi NAMPT inhibitörlerinden yola çıkılarak farmakofor modeller elde
edilmiştir. Valide edilen farmakofor modeller ile ZINC kütüphanesine karşı sanal tarama
çalışması gerçekleştirilmiştir. Filtreleme basamağı sonrası ise on adet molekül sanal
tarama çıktısı olarak belirlenmiş, satın alınmış ve in vitro NAMPT aktivite çalışmaları
tamamlanmıştır. Sonuç olarak GF4 (NAMPT IC50=2,26 μM) ve GF8 (NAMPT IC50=7,42 μM)
bileşikleri ile üre türevi iki yeni NAMPT inhibitörüne ulaşılmıştır.
Anahtar Kelimeler : NAMPT, Sanal Tarama, Farmakofor Modelleme