5-lipoksijenaz inhbitörlerinin sentezi ve biyolojik aktiviteleri üzerinde çalışmalar


Tezin Yürütüldüğü Kurum: Gazi Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2012

Tezin Dili: İngilizce

Öğrenci: Erşan Çelikoğlu

Danışman: ERDEN BANOĞLU

Özet:

LT ler birçok hastalıkta proenflamatuvar etkileri nedeniyle önemli rol oynayan lipit medyatörlerdir. LT biyosentezinin ilk adımı, 5-LO enzimi tarafından katalizlenen AA nın, 5-HPETE ve daha sonra LTA4 e dönüşümüdür.Ayrıca LT ürünlerinin oluşumunda FLAP ın, AA nın 5-LO ya transferinde rolü olduğu gözlemlenmiştir. Bu yüzden, LT biyosentezinin inhibisyonu, ya doğrudan 5-LO enzim inhibisyonu yada FLAP proteininin inhibisyonu ile dolaylı olarak mümkündür. Yakın zamanda5-LO kristal yapısının aydınlatılması,enflamatuvar hastalıklar, kardiyovasküler hastalıklar ve kanser gibihastalıkların antilökotrien tedavide değeri olabilecek, LT biyosentezini erken basamakta engelleyen yeni 5-LO inhibitörlerinin geliştirilmesine olanak sağlamaktadır.Bu amaçla, izoksazol ana yapısına bağlı kalarak, lineer izoksazol, 4,5-diaril-3-metilizoksazol ve 4,5-diaril-3-karboksilikasitizoksazol yapılarında toplamda yirmi dokuz adet bileşik tasarlanıp sentezlenmiş ve bu bileşiklerin insan PMNL hücrelerinde LT biyosentezi inhibitör etkileri araştırılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin yapıları spektral ve elementel analiz verileriyle kanıtlanmıştır. Test edilen bileşiklerin LT biyosentez inhibitör etkileri değerlendirildiğinde lineer izoksazol türevlerinden ter-bütil 4-[({5-[4- (benziloksi)fenil]izoksazol-3-il}metil)amino]piperidin-1-karboksilat (7e), LT biyosentezini 1.5 μM IC50 değerinde inhibe ederek en etkili türev olarak bulunmuştur. Bunun yanında, 1-({5-[4-(benziloksi)fenil]izoksazol-3-il}metil)- 4-(2-furoil)piperazin (7d)içinLT biyosentezi inhibisyonu için IC50 değeri 5 μM,1-({5-[4-(benziloksi)fenil]izoksazol-3-il}metil)-4-[4--(triflorometil)benzil] piperazin(7a) ve1-({5-[4-(benziloksi)fenil]izoksazol-3-il}karbonil)-4-(4-terbütilbenzil) piperazin (8)bileşikleri içinIC50değerleri 8 μM olarak bulunmuştur. Karboksilikasit türevlerine ait sonuçlara bakıldığında ise izoksazol halkasının 5 inci konumundaki fenil halkasında 2-CH3 taşıyan türevlerin 10 μM konsantrasyonda en aktif türevler olduğu görülmüş ve bu sonuçlar doğrultusunda ileri çalışmalar yapılması planlanmaktadır.