Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Gazi Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2025
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: Seval OLĞAÇ
Danışman: Zeynep Şafak Teksin
Özet:
Peptit protein yapılı etkin maddelerin oral yoldan verilmesi amacıyla lipit temelli ilaç taşıyıcı sistemlerin geliştirilebilmesi için model madde olarak interlökin-2 seçilmiştir. İnterlökin-2 böbrek kanserinin immünolojik tedavisinde kullanılan bir sitokindir. Tez çalışması kapsamında, interlökin-2'nin parenteral kullanımına alternatif olarak oral yolla kullanılması için çoklu nanoemülsiyon formülasyonunun hazırlanması amaçlanmıştır. Çoklu emülsiyonlar, protein yapılı ilaçları yapılarında uzun süre koruma yeteneğine sahiptir. Bu tip formülasyonlarda ilaç salımı yavaş gerçekleşir ve formülasyonda bulunan yardımcı maddeler, protein moleküllerinin biyolojik bariyerlerden geçişini artırarak bu yaklaşımları umut verici bir seçenek haline getirmektedir. Bu doğrultuda, formülasyon bileşenleri arasındaki etkileşimleri moleküler düzeyde incelemek için moleküler dinamik simülasyonlardan yararlanılmış ve interlökin-2 yüklü çoklu nanoemülsiyon formülasyonları in siliko destekli olarak mikroakışkanlaştırıcı kullanılarak geliştirilmiştir. İnterlökin-2 ve farklı yardımcı maddeler arasında simülasyonlar gerçekleştirilerek analiz edilmiştir. Elde edilen in siliko sonuçlara uygun olarak hazırlanan interlökin-2 yüklü nanoemülsiyon formülasyonları damlacık boyutu, polidispersite indeksi, zeta potansiyeli, viskozite, yüzey gerilimi, elektrik iletkenliği, stabilite ve in vitro salım çalışmaları ile değerlendirilmiştir. Formülasyonun sindirimi ise in vitro lipoliz çalışmalarıyla incelenmiştir. Formülasyonda bulunan proteaz inhibitörü, lipoliz çalışmalarında proteoliz oranını azaltarak interlökin-2'nin daha stabil kalmasını sağlamıştır. Formülasyonların antiproliferatif etkinliği, PBMC ile ko-kültüre edilmiş A498 hücre hattı kullanılarak değerlendirilmiştir. İnterlökin-2 yüklü formülasyon, interlökin-2 çözeltisine göre PBMC hücrelerinin hücre canlılığını artırırken, PBMC hücrelerini uyararak A498 hücrelerinin sağ kalım oranını düşürmektedir. Nanoemülsiyon formülasyonunun sferoitlere penetrasyonu, referans çözeltiye göre daha fazla bulunmuş ve hücre kültürü çalışmaları ile bu formülasyonun interlökin-2'nin antikanser etkinliğini artırdığı gösterilmiştir. Bu sonuçlar, interlökin-2 içeren nanoemülsiyon formülasyonlarının, interlökin-2 çözeltisine kıyasla hem yapısını hem de biyolojik aktivitesini koruyarak kanser hücrelerine karşı etkinliğini artırdığını ortaya koymaktadır.